Sistema de detección de analitos con recuperación de patente de volumen de muestra reducida -.... (2024)

Aplicaciones relacionadas

Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C.§119 (e) de la aplicación provisional de EE. UU. No. 60/724,199, presentada el 6 de octubre de 2005, titulado Sistema y método de análisis de sangre de la unidad de cuidados intensivos.El contenido completo de la aplicación provisional mencionada anteriormente se incorpora por referencia en este documento y se realiza parte de esta especificación.

FONDO

1. Campo

Ciertas realizaciones reveladas en este documento se relacionan con los métodos y aparatos para determinar la concentración de un analito en una muestra, como un analito en una muestra de líquido corporal, así como métodos y aparatos que pueden usarse para apoyar la realización de tales determinaciones.

2. Descripción del arte relacionado

Es una práctica común medir los niveles de ciertos analitos, como la glucosa, en un líquido corporal, como la sangre.A menudo, esto se hace en un hospital o en un entorno clínico cuando existe el riesgo de que los niveles de ciertos analitos puedan moverse fuera del rango deseado, lo que a su vez puede poner en peligro la salud de un paciente.Ciertos sistemas conocidos actualmente para el monitoreo de analitos en un hospital o entorno clínico sufren de varios inconvenientes.

RESUMEN

En ciertas realizaciones, un método muestra un fluido corporal de un paciente.El método comprende proporcionar un sistema de manejo de fluidos que tenga uno o más pasillos de fluido.El método comprende además infundir un líquido de infusión con el sistema de manejo de líquidos en el paciente a través de uno o más pasillos de líquido.El método comprende además la obtención de una muestra del fluido corporal del paciente con el sistema de manejo de fluidos a través de uno o más pasillos de fluido.La muestra obtenida no tiene más de 5 mililitros de volumen.El método comprende además el análisis de al menos una porción analizada de la muestra obtenida con un sistema de detección de analitos operativamente asociado con el sistema de manejo de fluidos para determinar una concentración de al menos un analito.

En ciertas realizaciones, el método comprende además separar la muestra obtenida en una primera porción y una segunda porción, donde la segunda porción se devolverá al paciente sin ser analizado.En una realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 60 microlitros.En otra realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 40 microlitros.En ciertas realizaciones, el método comprende además separar la primera porción en una pluralidad de porciones, donde una de las porciones comprende la porción analizada.En una realización, la porción analizada tiene un volumen de no más de 10 microlitros.

En ciertas realizaciones, un sistema de manejo de fluidos corporales comprende una red de manejo de fluidos que tiene un final del paciente, donde la red de manejo de fluidos está configurada para proporcionar acceso a un fluido corporal en un paciente.El sistema de manejo de fluidos corporales comprende además un sistema de bomba junto con la red de manejo de fluidos, donde el sistema de la bomba tiene un primer modo en el que el sistema de la bomba es operable para infundir un fluido de infusión hacia el paciente a través de la red de manejo de fluidos y un segundo modo enque el sistema de la bomba es operable para dibujar una muestra del fluido corporal del paciente a la red de manejo de fluidos.El sistema de manejo de fluidos corporales comprende además un sistema de detección de analitos accesible a través de la red de manejo de fluidos y configurado para medir un analito en al menos una parte de la muestra dibujada de fluido corporal.La red de manejo de fluidos tiene una región de sorteo máximo asociada con un estado de sorteo máximo del sistema de manejo de fluidos.La región máxima de sorteo tiene un volumen de no más de 5 mililitros.

En ciertas realizaciones, el sistema de manejo del fluido corporal comprende además una unidad de preparación de muestra configurada para separar la muestra dibujada en una primera porción y una segunda porción, donde la segunda porción se devolverá al paciente sin ser analizado.En una realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 60 microlitros.En otra realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 40 microlitros.En ciertas realizaciones, el sistema de manejo del fluido corporal comprende además una unidad de preparación de muestras configurada para separar la primera parte en una pluralidad de porciones, donde una de las porciones de pluralidad comprende la porción analizada.En una realización, la porción analizada tiene un volumen de no más de 10 microlitros.

En ciertas realizaciones, un sistema de análisis de fluidos corporales comprende un pasaje de fluido.El sistema de análisis de fluidos corporales comprende además un analizador accesible a través del pasillo de fluido y configurado para proporcionar información relacionada con una medición de un analito en una muestra.El sistema de análisis de fluidos corporales comprende además un procesador en comunicación con el analizador.El sistema de análisis de fluidos corporales comprende además instrucciones de programa almacenadas ejecutables por el procesador de modo que el sistema, tras la ejecución de las instrucciones del programa almacenado, sea operable para (a) infundir un fluido de infusión hacia un final del paciente del pasillo de fluido, (b) dibujarLa muestra a través del pasillo de fluido lejos del extremo del paciente y hacia el analizador, donde la muestra dibujada no tiene más de 5 mililitros en volumen, y (c) analizar al menos una parte de la muestra dibujada para determinar una concentración de al menos unanalito.

En ciertas realizaciones, el sistema de análisis de fluidos corporales comprende una unidad de preparación de muestra configurada para separar la muestra dibujada en una primera porción y una segunda porción, donde la segunda porción se devolverá al paciente sin ser analizado.En una realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 60 microlitros.En otra realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 40 microlitros.En ciertas realizaciones, el sistema de análisis de fluidos corporales comprende además una unidad de preparación de muestra configurada para separar la primera parte en una pluralidad de porciones, donde una de las porciones de pluralidad comprende la porción analizada.En una realización, la porción analizada tiene un volumen de no más de 10 microlitros.

En ciertas realizaciones, se puede usar un módulo de manejo de fluidos con un analizador de fluido corporal que tiene un sistema de bomba y un sistema de detección de analitos.El módulo de manejo de fluidos comprende una red de transporte de fluidos que tiene un final del paciente y una porción de interfaz espaciada desde el extremo del paciente y configurada para activar el sistema de la bomba, donde la red de transporte de fluidos está configurado para obtener un fluido corporal de un paciente.El módulo de manejo de fluidos comprende además una celda de análisis de muestra accesible a través de la red de transporte de fluidos y configurada para interactuar con el sistema de detección de analitos.La red de transporte de fluidos tiene una región de sorteo máximo asociada con un estado de sorteo máximo de la red.La región máxima de sorteo tiene un volumen de no más de 5 mililitros.

En ciertas realizaciones, el módulo de manejo de fluidos comprende además una unidad de preparación de muestra configurada para separar el fluido corporal obtenido del paciente en una primera porción y una segunda porción, donde la segunda porción se devolverá al paciente sin ser analizado.En una realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 60 microlitros.En otra realización, la primera parte tiene un volumen de no más de 40 microlitros.En ciertas realizaciones, el módulo de manejo de fluidos comprende además una unidad de preparación de muestra configurada para separar la primera porción en una pluralidad de porciones, donde una de las porciones de pluralidad comprende la porción analizada.En una realización, la porción analizada tiene un volumen de no más de 10 microlitros.

Ciertos objetos y ventajas de la (s) invención (s) se describen en este documento.Por supuesto, debe entenderse que no necesariamente todos estos objetos o ventajas pueden lograrse de acuerdo con cualquier realización particular.Por lo tanto, por ejemplo, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención (s) puede incorporarse o llevarse a cabo de una manera que logra o optimiza una ventaja o grupo de ventajas como se enseña en este documento sin lograr necesariamente otros objetos o ventajas que puedan serenseñado o sugerido aquí.

Ciertas realizaciones se resumen arriba. Sin embargo, a pesar de la discusión anterior de ciertas realizaciones, sólo las reivindicaciones adjuntas (y no el presente resumen) pretenden definir la(s) invención(es). Las realizaciones resumidas y otras realizaciones resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas haciendo referencia a las figuras adjuntas, no limitándose la invención a ninguna realización particular descrita. .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

HIGO. 1es un esquema de un sistema de manipulación de fluidos según una realización;

HIGO. 1Aes un esquema de un sistema de manejo de fluidos, en el que un aparato de manejo y análisis de fluido del sistema de manejo de fluidos se muestra en una vista de corte;

HIGO.1Bes una vista transversal de un paquete del sistema de manejo de fluidos deHIGO.1ATomado por la línea1B-1B;

HIGO.2es un esquema de una realización de un aparato de muestreo de la presente invención;

HIGO.3es un esquema que muestra detalles de una realización de un aparato de muestreo de la presente invención;

HIGO.4es un esquema de una realización de una unidad de muestreo de la presente invención;

HIGO.5es un esquema de una realización de un aparato de muestreo de la presente invención;

HIGO.6Aes un esquema de una realización del colector del inyector de gas de la presente invención;

HIGO.6bes un esquema de una realización del colector del inyector de gas de la presente invención;

Figs.7a-7Json esquemas que ilustran métodos para usar el sistema de análisis de infusión y sangre de la presente invención, dondeHIGO.7Amuestra una realización de un método para infundir a un paciente, yFigs.7B-7Jilustrar pasos en un método de muestreo de un paciente, dondeHIGO.7bmuestra que el líquido se está despejando de una porción de los pasillos primero y segundo;HIGO.7cmuestra una muestra que se está dibujando en el primer pasillo;HIGO. 7Dmuestra una muestra que se está dibujando en el segundo pasaje;HIGO.7emuestra el aire inyectado en la muestra;HIGO.7fmuestra las burbujas despejadas del segundo pasaje;Figs.7h y 7iMuestre que la muestra se empuja a la mitad del segundo pasaje seguido de fluido y más burbujas;yHIGO.7Jmuestra que la muestra se está empujando al analizador;

HIGO.8es una vista frontal perspectiva de una realización de un aparato de muestreo de la presente invención;

HIGO.9es una vista frontal esquemática de una realización de un cassette de aparatos de muestreo de la presente invención;

HIGO.10es una vista frontal esquemática de una realización de un instrumento de aparatos de muestreo de la presente invención;

HIGO.11es una ilustración de una realización de una conexión arterial del paciente de la presente invención;

HIGO.12es una ilustración de una realización de una conexión venosa del paciente de la presente invención;

Figs.13A,13Banda13C son varias vistas de una realización de una válvula de pellizco de la presente invención, dondeHIGO.13Aes una vista frontal,HIGO.13Bes una vista seccional, yHIGO.13Ces una vista seccional que muestra una válvula en una posición cerrada;

Figs.14a y 14bson varias vistas de una realización de una válvula de pellizco de la presente invención, dondeHIGO.14Aes una vista frontal yHIGO.14bes una vista seccional que muestra una válvula en una posición cerrada;

HIGO.15es una vista lateral de una realización de un separador;

HIGO.dieciséises una vista de perspectiva explotada del separador deHIGO.15;

HIGO.17es una realización de un aparato de análisis de fluido de la presente invención;

HIGO.18es una vista superior de una cubeta para su uso en el aparato deHIGO.17;

HIGO.19es una vista lateral de la cubeta deHIGO.18;

HIGO.20es una vista de perspectiva explotada de la cubeta deHIGO.18;

HIGO.21es un esquema de una realización de una unidad de preparación de muestra;

HIGO.22Aes una visión de perspectiva de otra realización de un aparato de manejo y análisis de fluido que tiene un instrumento principal y un cassette extraíble;

HIGO.22Bes una vista de elevación parcial de corte parcial del aparato de manejo y análisis de fluido con el cassette espaciado por el instrumento principal;

HIGO.22ces una vista transversal del aparato de manejo y análisis de fluidos deHIGO.22Aen el que el cassette está instalado en el instrumento principal;

HIGO.23Aes una vista transversal del cassette del aparato de manejo y análisis de fluidos deHIGO.22ATomado por la línea23A-23A;

HIGO.23Bes una vista transversal del cassette deHIGO.23ATomado por la línea23B-23B deHIGO.23A;

HIGO.23ces una vista transversal del aparato de manejo y análisis de fluidos que tiene una red de manejo de fluidos, en la que un rotor del casete está en una orientación generalmente vertical;

HIGO.23des una vista transversal del aparato de manejo y análisis de fluido, en el que el rotor del casete está en una orientación generalmente horizontal;

HIGO.23ees una vista de elevación frontal del instrumento principal del aparato de manejo y análisis de fluidos deHIGO.23c;

HIGO.24Aes una vista transversal del aparato de manejo y análisis de fluidos que tiene una red de manejo de fluidos de acuerdo con otra realización;

HIGO.24Bes una vista de elevación frontal del instrumento principal del aparato de manejo y análisis de fluidos deHIGO.24A;

HIGO.25Aes una vista de elevación frontal de un rotor que tiene un elemento de muestra para contener el fluido de muestra;

HIGO.25bes una vista de elevación trasera del rotor deHIGO.25A;

HIGO.25ces una vista de elevación frontal del rotor deHIGO.25Acon el elemento de muestra lleno de un fluido de muestra;

HIGO.25des una vista de elevación frontal del rotor deHIGO.25cDespués de que el fluido de la muestra se haya separado;

HIGO.25ees una vista transversal del rotor tomada a lo largo de la línea25MI-25E deHIGO.25A;

HIGO.25fes una vista seccional ampliada del rotor deHIGO.25e;

HIGO.26Aes una vista de perspectiva explotada de un elemento de muestra para su uso con un rotor de un aparato de análisis y análisis de fluido;

HIGO.26bes una vista en perspectiva de un elemento de muestra ensamblado;

HIGO.27Aes una vista de elevación frontal de una interfaz fluida para su uso con un cassette;

HIGO.27bes una vista de elevación superior de la interfaz fluida deHIGO.27A;

HIGO.27ces una vista lateral ampliada de una interfaz fluida que involucra un rotor;

HIGO.28es una vista transversal del instrumento principal del aparato de manejo y análisis de fluidos deHIGO.22ATomado por la línea28-28;

HIGO.29es un gráfico que ilustra los espectros de absorción de varios componentes que pueden estar presentes en una muestra de sangre;

HIGO.30es un gráfico que ilustra el cambio en los espectros de absorción de la sangre que tiene los componentes adicionales indicados deHIGO.29En relación con una muestra de la población de la población y la concentración de glucosa, donde la contribución debida al agua se ha restado numéricamente de los espectros;

HIGO.31es una realización de un método de análisis para determinar la concentración de un analito en presencia de posibles interferentes;

HIGO.32es una realización de un método para identificar interferentes en una muestra para usar con la realización deHIGO.31;

HIGO.33aes un gráfico que ilustra una realización del método deHIGO.32, yHIGO.33bes un gráfico que ilustra aún más el método deHIGO.32;

HIGO.34es una realización de un método para generar un modelo para identificar posibles interferentes en una muestra para usar con una realización deHIGO.31;

HIGO.35es un esquema de una realización de un método para generar espectros interferentes a escala aleatoria;

HIGO.36es una realización de una distribución de concentraciones interferentes para su uso con la realización deHIGO.35;

HIGO.37es un esquema de una realización de un método para generar espectros interferentes combinados;

HIGO.38es un esquema de una realización de un método para generar una base de datos espectral mejorada por interferente;

HIGO.39es un gráfico que ilustra el efecto de los interferentes en el error de la estimación de glucosa;

Figs.40A,40B,40C, y40D Cada uno tiene un gráfico que muestra una comparación del espectro de absorción de glucosa con diferentes interferentes tomados utilizando dos técnicas diferentes: un espectrómetro de infrarrojos de transformación de Fourier (FTIR) que tiene una resolución interpolada de 1 cm⁻¹(líneas continuas con triángulos);y por 25 filtros IR de ancho de banda finita que tienen un perfil gaussiano y ancho de banda de medio máximo de ancho completo (FWHM) de 28 cm⁻¹correspondiente a un ancho de banda que varía de 140 nm a 7.08 μm, hasta 279 nm a 10 μm (líneas discontinuas con círculos).Las cifras muestran una comparación de glucosa con manitol (HIGO.40A), dextran (HIGO.40b), n-acetil l cisteína (HIGO.40c), y protainamida (HIGO.40d), a un nivel de concentración de 1 mg/dL y longitud de ruta de 1 μm;

HIGO.41muestra un gráfico de los espectros de plasma sanguíneo para 6 muestras de sangre tomadas de tres donantes en unidades arbitrarias para un rango de longitud de onda de 7 μm a 10 μm, donde los símbolos en las curvas indican las longitudes de onda centrales de los 25 filtros;

Figs.42a,42B,42C, y42D contiene espectros de la población de muestra de 6 muestras que tienen cantidades aleatorias de manitol (HIGO.42a), dextran (HIGO.42B), n-acetil l cisteína (HIGO.42c), y protainamida (HIGO.42d), a niveles de concentración de 1 mg/dL y longitudes de ruta de 1 μM;

Figs.43a-43dson gráficos que comparan los vectores de calibración obtenidos mediante el entrenamiento en presencia de un interferente, con el vector de calibración obtenido mediante el entrenamiento en espectros de plasma limpio para el manitol (HIGO.43a), dextran (HIGO.43b), n-acetil l cisteína (HIGO.43c), y protainamida (HIGO.43d) para espectros sin agua;

HIGO.44es una ilustración esquemática de otra realización del sistema de detección de analitos;

HIGO.45es una vista del plan de una realización de una rueda de filtro adecuada para su uso en el sistema de detección de analitos representado enHIGO.44;

HIGO.46es una vista seccional parcial de otra realización de un sistema de detección de analitos;

HIGO.47es una vista seccional detallada de un detector de muestra del sistema de detección de analitos ilustrado enHIGO.46;y

HIGO.48es una vista seccional detallada de un detector de referencia del sistema de detección de analitos ilustrado enHIGO.46.

Los símbolos de referencia se usan en las figuras para indicar ciertos componentes, aspectos o características que se muestran en el mismo, con símbolos de referencia comunes a más de una figura que indica como componentes, aspectos o características que se muestran en el mismo.

Descripción detallada de la realización preferida

Aunque ciertas realizaciones y ejemplos preferidos se divulgan a continuación, los expertos en el arte lo entenderán que el tema inventivo se extiende más allá de las realizaciones específicamente reveladas a otras realizaciones y/o usos alternativos de la invención, y a modificaciones y equivalentes obvios de las mismas.Por lo tanto, se pretende que el alcance de los inventos en este documento revelado no debe estar limitado por las realizaciones divulgadas particulares que se describen a continuación.Por lo tanto, por ejemplo, en cualquier método o proceso revelado en este documento, los actos u operaciones que representan el método/proceso pueden realizarse en cualquier secuencia adecuada, y no se limitan necesariamente a ninguna secuencia divulgada en particular.A los fines de contrastar diversas realizaciones con la técnica anterior, se describen ciertos aspectos y ventajas de estas realizaciones cuando corresponde en este documento.Por supuesto, debe entenderse que no necesariamente todos estos aspectos o ventajas pueden lograrse de acuerdo con cualquier realización particular.Por lo tanto, por ejemplo, debe reconocerse que las diversas realizaciones pueden llevarse a cabo de una manera que logra u optimiza una ventaja o grupo de ventajas que se enseñan en este documento sin lograr necesariamente otros aspectos o ventajas como se puede enseñar o sugerir aquí.Si bien los sistemas y métodos discutidos en este documento se pueden utilizar para técnicas invasivas, los sistemas y métodos también se pueden utilizar para técnicas no invasivas u otras técnicas adecuadas, y pueden usarse en hospitales, instalaciones de salud, UCI o residencias.

Descripción general de las realizaciones de los sistemas de manejo de fluidos

En este documento se divulgan sistemas de manejo de fluidos y varios métodos para analizar fluidos de muestra.HIGO.1ilustra una realización de un sistema de manejo de fluidos10que puede determinar la concentración de una o más sustancias en un líquido de muestra, como una muestra de sangre completa de un paciente P. El sistema de manejo de líquidos10También puede entregar un fluido de infusión14al paciente p.

El sistema de manejo de fluidos10se encuentra junto a la cama y generalmente comprende un recipiente15sosteniendo el líquido de infusión14y un sistema de muestreo100que está en comunicación con ambos contenedores15y el paciente P. Un tubo13se extiende desde el contenedor15al sistema de muestreo100.Un tubo12se extiende desde el sistema de muestreo100al paciente P. En algunas realizaciones, uno o más componentes del sistema de manejo de fluidos10Se puede ubicar en otra instalación, habitación u otra ubicación remota adecuada.Uno o más componentes del sistema de manejo de fluidos10puede comunicarse con uno o más otros componentes del sistema de manejo de fluidos10(o con otros dispositivos) por cualquier medio de comunicación adecuado, como interfaces de comunicación que incluyen, entre otros, interfaces ópticas, interfaces eléctricas e interfaces inalámbricas.Estas interfaces pueden formar parte de una red local, Internet, red inalámbrica u otras redes adecuadas.

El fluido de infusión14Puede comprender agua, solución salina, dextrosa, solución de ringer lactado, drogas, insulina, mezclas de las mismas u otras sustancias adecuadas.El sistema de muestreo ilustrado100Permite que el líquido de infusión pase al paciente P y/o use el líquido de infusión en el análisis.En algunas realizaciones, el sistema de manejo de fluidos10puede no emplear líquido de infusión.El sistema de manejo de fluidos10Por lo tanto, puede dibujar muestras sin administrar ningún líquido al paciente P.

El sistema de muestreo100se puede acoplar de manera removible o permanente al tubo13y tubo12a través de conectores110,120.El conector del paciente110puede controlar selectivamente el flujo de fluido a través de un paquete130, que incluye un pasaje de conexión del paciente112y un pasillo de muestreo113, como se muestra enHIGO.1B.El sistema de muestreo100También puede dibujar una o más muestras del paciente P por cualquier medio adecuado.El sistema de muestreo100Puede realizar uno o más análisis en la muestra y luego devolver la muestra al paciente o un contenedor de desechos.En algunas realizaciones, el sistema de muestreo100es una unidad modular que se puede quitar y reemplazar según lo desee.El sistema de muestreo100puede incluir, entre otros, manejo de fluidos y aparatos de análisis, conectores, pasillos, catéteres, tubos, elementos de control de fluidos, válvulas, bombas, sensores de fluidos, sensores de presión, sensores de temperatura, sensores de hematocrito, sensores de hemoglobina, sensores colorimétricos y colorimétricos ySensores de gas (o "burbuja), elementos de acondicionamiento de fluidos, inyectores de gas, filtros de gas, separadores de plasma sanguíneo y/o dispositivos de comunicación (por ejemplo, dispositivos inalámbricos) para permitir la transferencia de información dentro del sistema de muestreo o entre el sistema de muestreo100y una red.El sistema de muestreo ilustrado100tiene un conector de paciente110y un aparato de manejo de fluidos y análisis140, que analiza una muestra extraída del paciente P. El aparato de manejo y análisis de líquidos140y conector del paciente110Coopere para controlar el flujo de líquido de infusión y/o muestras retiradas de las muestras del paciente P. también se pueden retirar y transferir en otros modales adecuados.

HIGO.1Aes una vista de cerca del aparato de manejo y análisis de fluidos140que es parcialmente cortante para revelar algunos de sus componentes internos.El aparato de manejo y análisis de fluidos140preferiblemente incluye una bomba203que controla el flujo de fluido desde el contenedor15al paciente P y/o el flujo de líquido extraído del paciente P. la bomba203puede controlar selectivamente las tasas de flujo de fluido, la (s) dirección (s) de flujo (s) de fluido (s) y otros parámetros de flujo de fluido según lo desee.Como se usa en este documento, el término "bomba" es un término amplio y significa, sin limitación, un dispositivo de presión/presión, dispositivo de vacío o cualquier otro medio adecuado para causar flujo de fluido.La bomba203puede incluir, pero no se limita a una bomba peristáltica reversible, dos bombas unidireccionales que funcionan en concierto con válvulas para proporcionar flujo en dos direcciones, una bomba unidireccional, una bomba de desplazamiento, una jeringa, una bomba de diafragma, bomba de rodillos u otrasDispositivo de presurización adecuado.

El aparato ilustrado de manejo y análisis de fluidos140tiene una pantalla141y dispositivos de entrada143.El aparato ilustrado de manejo y análisis de fluidos140También puede tener una unidad de muestreo200configurado para analizar la muestra de fluido dibujado.La unidad de muestreo200Por lo tanto, puede recibir una muestra, preparar la muestra y/o sujetar la muestra (preparada o no preparada) a una o más pruebas.La unidad de muestreo200Luego puede analizar los resultados de las pruebas.La unidad de muestreo200Puede incluir, entre otros, separadores, filtros, centrifugadoras, elementos de muestra y/o sistemas de detección, como se describe en detalle a continuación.La unidad de muestreo200(verHIGO.3) puede incluir un sistema de detección de analitos para detectar la concentración de uno o más analitos en la muestra de líquido corporal.En algunas realizaciones, la unidad de muestreo200puede preparar una muestra para el análisis.Si el aparato de manejo y análisis de líquidos140Realiza un análisis sobre el plasma contenido en sangre completa tomada del paciente P, filtros, separadores, centrifugadoras u otros tipos de dispositivos de preparación de muestras se pueden usar para separar el plasma de otros componentes de la sangre.Después del proceso de separación, la unidad de muestreo200puede analizar el plasma para determinar, por ejemplo, el nivel de glucosa del paciente P.La unidad de muestreo200puede emplear métodos espectroscópicos, métodos colorimétricos, métodos electroquímicos u otros métodos adecuados para analizar muestras.

Con referencia continua aFigs.1 y 1a, el fluido14en el contenedor15puede fluir a través del tubo13y en un pasaje de fuente fluida111.El fluido puede fluir aún más a través del pasillo111a la bomba203, que puede presurizar el fluido.El fluido14luego puede fluir desde la bomba203a través del pasillo de conexión del paciente112y catéter11En el paciente P. para analizar el líquido corporal P del paciente (por ejemplo, sangre completa, plasma sanguíneo, líquido intersticial, bilis, sudor, excreciones, etc.), el aparato de manejo y análisis de líquido140puede dibujar una muestra del paciente P a través del catéter11a un conector de paciente110.El conector del paciente110Dirige la muestra de fluido al pasaje de muestreo113que conduce a la unidad de muestreo200.La unidad de muestreo200puede realizar uno o más análisis en la muestra.El aparato de manejo y análisis de fluidos140Luego puede emitir los resultados obtenidos por la unidad de muestreo200en la pantalla141.

En algunas realizaciones, el sistema de manejo de fluidos10Puede dibujar y analizar muestras de fluidos corporales del paciente P para proporcionar una medición de nivel de glucosa en tiempo real o casi en tiempo real.Las muestras de líquido corporal se pueden extraer del paciente P continuamente, a intervalos regulares (por ejemplo, cada 5, 10, 15, 20, 30 o 60 minutos), a intervalos irregulares, o en cualquier momento o secuencia para las mediciones deseadas.Estas medidas se pueden mostrar junto a la cama con la pantalla.141Para un monitoreo conveniente del paciente P.

El sistema ilustrado de manejo de fluidos10está montado en un soportedieciséisy se puede utilizar en hospitales, UCI, residencias, instalaciones de salud y similares.En algunas realizaciones, el sistema de manejo de fluidos10puede ser transportable o portátil para un paciente ambulatorio.El sistema de manejo de fluidos ambulatorios10se puede acoplarse (por ejemplo, atado, adherido, etc.) a un paciente, y puede ser más pequeño que el sistema de manejo de líquidos junto a la cabecera10ilustrado enHIGO.1.En algunas realizaciones, el sistema de manejo de fluidos10es un sistema implantable dimensionado para la implantación subcutánea y puede usarse para el monitoreo continuo.En algunas realizaciones, el sistema de manejo de fluidos10está miniaturizado para que todo el sistema de manejo de fluidos pueda implantarse.En otras realizaciones, solo una parte del sistema de manejo de fluidos10es dimensionado para la implantación.

En algunas realizaciones, el sistema de manejo de fluidos10es un sistema de manejo de fluidos desechable y/o tiene uno o más componentes desechables.Como se usa en este documento, el término "desechable" cuando se aplica a un sistema o componente (o combinación de componentes), como un casete o elemento de muestra, es un término amplio y significa, sin limitación, que el componente en cuestión se usa finitonúmero de veces y luego descartado.Algunos componentes desechables se usan solo una vez y luego se descartan.Otros componentes desechables se usan más de una vez y luego se descartan.Por ejemplo, el aparato de manejo y análisis de fluidos140Puede tener un instrumento principal y un cassette desechable que se puede instalar en el instrumento principal, como se discute a continuación.El casete desechable se puede utilizar para un período de tiempo predeterminado, para preparar una cantidad predeterminada de fluido de muestra para el análisis, etc. En algunas realizaciones, el casete se puede usar para preparar una pluralidad de muestras para análisis posteriores por el instrumento principal.El instrumento principal reutilizable se puede usar con cualquier número de casetes como se desee.Además o alternativamente, el cassette puede ser un cassette portátil de mano para un transporte conveniente.En estas realizaciones, el cassette se puede montar manualmente o retirarse del instrumento principal.En algunas realizaciones, el cassette puede ser un cassette no desechable que se puede acoplar permanentemente al instrumento principal, como se discute a continuación.

En este documento se revelan una serie de realizaciones de sistemas de manejo de fluidos, sistemas de muestreo, aparatos de manejo y análisis de fluidos, sistemas de detección de analitos y métodos de uso de los mismos.La Sección I a continuación revela varias realizaciones del sistema de manejo de fluidos que pueden usarse para transportar líquido a un paciente para su análisis.La Sección II a continuación revela varias realizaciones de los métodos de manejo de fluidos que pueden usarse con el aparato discutido en la Sección I. La Sección III a continuación revela varias realizaciones de un sistema de muestreo que puede usarse con el aparato de la Sección I o los métodos de la Sección II.La Sección IV a continuación revela varias realizaciones de un sistema de análisis de muestras que puede usarse para detectar la concentración de uno o más analitos en una muestra de material.La Sección V a continuación revela métodos para determinar las concentraciones de analito de los espectros de muestra.

Sección I - Sistema de manejo de fluidas

HIGO.1es un esquema del sistema de manejo de fluidos10que incluye el contenedor15Apoyado por el standdieciséisy tener un interior que sea llenable con el fluido14, el catéter11y el sistema de muestreo100.Sistema de manejo de fluidos10Incluye uno o más pasillos20que forman conductos entre el contenedor, el sistema de muestreo y el catéter.En general, sistema de muestreo100se adapta para aceptar un suministro de fluido, como el fluido14y estar conectado a un paciente, incluido, entre otros, el catéter11que se utiliza para cateterizar a un paciente P. Líquido14Incluye, entre otros, fluidos para infundir a un paciente como solución salina, solución de ringer lactado o agua.Sistema de muestreo100, cuando es tan conectado, es capaz de proporcionar líquido al paciente.Además, sistema de muestreo100también es capaz de dibujar muestras, como la sangre, desde el paciente hasta el catéter11y pasillos20y analizar al menos una parte de la muestra dibujada.Sistema de muestreo100Mide las características de la muestra dibujada que incluyen, entre otros, uno o más de la glucosa en plasma en la sangre, los niveles de nitrógeno de urea en sangre (BUN), hematocrito, hemoglobina o lactato.Opcionalmente, sistema de muestreo100Incluye otros dispositivos o sensores para medir otra información relacionada con el paciente o los aparatos, incluidos, entre otros, la presión arterial del paciente, los cambios de presión dentro del sistema de muestreo o la velocidad de extracción de la muestra.

Más específicamente,HIGO.1muestra el sistema de muestreo100como incluido el conector del paciente110, Aparato de manejo y análisis de fluidos140y el conector120.Sistema de muestreo100puede incluir combinaciones de pasillos, control de fluidos y dispositivos de medición, y dispositivos de análisis para dirigir, probar y analizar fluido.Conductos20del sistema de muestreo100incluir el pasaje de fuente de fluido111del conector120al aparato de manejo y análisis de fluidos140, el pasaje de conexión del paciente112Desde el aparato de manejo y análisis de líquidos hasta el conector del paciente110y el pasillo de muestreo113Desde el conector del paciente hasta el aparato de manejo y análisis de líquidos.La referencia de los pasillos20como incluir uno o más pasaje, por ejemplo, pasadizos111,112, y113se proporcionan para facilitar la discusión del sistema.Se entiende que los pasillos pueden incluir uno o más componentes separados y pueden incluir otros componentes intermedios, incluidos, entre otras, bombas, válvulas, colectores y equipos analíticos.

Como se usa en este documento, el término "pasillo" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, excepto como se indica explícitamente, como cualquier apertura a través de un material a través del cual un fluido, como un líquido o un gas, puedePase para actuar como un conducto.Los pasillos incluyen, entre otros, tubos flexibles, inflexibles o parcialmente flexibles, estructuras laminadas que tienen aberturas, perforaciones a través de materiales o cualquier otra estructura que pueda actuar como un conducto y cualquier combinación o conexión de los mismos.Las superficies internas de los pasillos que proporcionan líquido a un paciente o que se usan para transportar sangre son materiales preferiblemente biocompatibles, incluidos, entre otros, silicona, poleetheretheretona (mirada) o polietileno (PE).Un tipo de pasaje preferido es un tubo flexible que tiene una superficie de contacto con fluido formada a partir de un material biocompatible.Un pasillo, como se usa en este documento, también incluye porciones separables que, cuando están conectadas, forman un pasaje.

Las superficies internas del pasaje pueden incluir recubrimientos de diversos tipos para mejorar ciertas propiedades del conducto, como los recubrimientos que afectan la capacidad de la sangre para coagular o para reducir la fricción como resultado del flujo de fluidos.Los recubrimientos incluyen, entre otros, tratamientos moleculares o iónicos.

Como se usa en este documento, el término "conectado" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, excepto como se indica explícitamente, con respecto a dos o más cosas (por ejemplo, elementos, dispositivos, pacientes, etc.):Una condición de contacto o apego físico, ya sea directo, indirecto (a través de, por ejemplo, miembros intermedios), continuos, selectivos o intermitentes;y/o una condición de estar en comunicación fluida, eléctrica u óptica, ya sea directa, indirecta, continua, selectiva (por ejemplo, donde existen una o más válvulas de intervención, componentes de manejo de fluidos, interruptores, cargas o similares), o intermitente.Se considera que existe una condición de comunicación fluida si existe o no una columna líquida o fluido continua o contigua que se extiende entre las dos o más cosas en cuestión.Varios tipos de conectores pueden conectar componentes del sistema de manejo de fluidos descrito en este documento.Como se usa en este documento, el término "conector" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, excepto como se indica explícitamente, como un dispositivo que conecta pasillos o cables eléctricos para proporcionar comunicación (ya sea directa, indirecta, continua, continua,selectivo o intermitente) a cada lado del conector.Los conectores contemplados en este documento incluyen un dispositivo para conectar cualquier abertura a través de la cual puede pasar un fluido.Estos conectores pueden tener válvulas de intervención, interruptores, dispositivos de manejo de fluidos y similares para afectar el flujo de fluidos.En algunas realizaciones, un conector también puede albergar dispositivos para la medición, control y preparación de fluido, como se describe en varias de las realizaciones.

Aparato de manejo y análisis de fluidos140puede controlar el flujo de fluidos a través de los pasillos20y el análisis de muestras extraídas de un paciente P, como se describe posteriormente.Aparato de manejo y análisis de fluidos140Incluye la pantalla141y dispositivos de entrada, como botones143.Mostrar141Proporciona información sobre la operación o los resultados de un análisis realizado por el aparato de análisis y análisis de fluidos140.En una realización, mostrar141indica la función de los botones143, que se utilizan para ingresar información en el aparato de manejo y análisis de fluidos140.Información que puede ser ingresada u obtenida mediante el manejo de fluidos y el aparato de análisis140Incluye, entre otros, una tasa de infusión o dosis requerida, una tasa de muestreo o información específica del paciente que puede incluir, entre otros, un número de identificación del paciente o información médica.En otra realización alternativa, manejo de fluidos y aparatos de análisis140Obtiene información sobre el paciente P sobre una red de comunicaciones, por ejemplo, una red de comunicación hospitalaria que tiene información específica del paciente que puede incluir, entre otras, afecciones médicas, medicamentos que se administran, informes de sangre de laboratorio, género y peso.Como un ejemplo del uso del sistema de manejo de fluidos10, que no está destinado a limitar el alcance de la presente invención,HIGO.1muestra el catéter11conectado al paciente P.

Como se discutió posteriormente, el sistema de manejo de fluidos10puede cateterizar la vena o la arteria de un paciente.Sistema de muestreo100es liberablemente conectable al contenedor15y catéter11.Así, por ejemplo,HIGO.1muestra un contenedor15como incluido el tubo13Para proporcionar el paso de fluido a o desde el contenedor y el catéter11como incluido el tubo12externo al paciente.Conector120está adaptado para unir el tubo13y pasaje111.Conector de paciente110está adaptado para unir el tubo12y para proporcionar una conexión entre los pasillos112y113.

Conector de paciente110También puede incluir uno o más dispositivos que controlan, directamente, procesan o afecten el flujo a través de los pasillos112y113.En algunas realizaciones, una o más líneas114se proporcionan para intercambiar señales entre el conector del paciente110y aparato de manejo y análisis de fluidos140.Las líneas114pueden ser líneas eléctricas, comunicadores ópticos, canales de comunicación inalámbrica u otros medios para la comunicación.Como se muestra enHIGO.1, sistema de muestreo100También puede incluir pasillos112y113y líneas114.Los pasillos y las líneas eléctricas entre el aparato140y conector del paciente110se mencionan, sin limitación, como el paquete130.

En varias realizaciones, manejo de fluidos y aparatos de análisis140y/o conector del paciente110, incluye otros elementos (no se muestran enHIGO.1) que incluyen, entre otros: elementos de control de fluidos, incluidos, entre otros, válvulas y bombas;Sensores de fluidos, incluidos, entre otros, sensores de presión, sensores de temperatura, sensores de hematocrito, sensores de hemoglobina, sensores calorimétricos y sensores de gas (o "burbuja");elementos de acondicionamiento de fluidos, incluidos, entre otros, inyectores de gas, filtros de gas y separadores de plasma sanguíneo;y dispositivos de comunicación inalámbrica para permitir la transferencia de información dentro del sistema de muestreo o entre el sistema de muestreo100y una red inalámbrica.

En una realización, conector del paciente110Incluye dispositivos para determinar cuándo la sangre ha desplazado el líquido14en el extremo del conector y, por lo tanto, proporciona una indicación de cuándo hay una muestra disponible para ser dibujada a través del pasaje113para muestreo.La presencia de dicho dispositivo en el conector del paciente110Permite la operación del sistema de manejo de fluidos10para analizar muestras sin tener en cuenta la longitud real del tubo12.En consecuencia, paquete130puede incluir elementos para proporcionar fluidos, incluido el aire o la comunicación de la información entre el conector del paciente110y aparato de manejo y análisis de fluidos140incluyendo, entre otros, uno o más otros pasillos y/o cables.

En una realización del sistema de muestreo100, los pasillos y las líneas del paquete130son lo suficientemente largos para permitir ubicar el conector del paciente110Cerca del paciente P, por ejemplo con tubo12Tener una longitud de menos de 0.1 a 0.5 metros, o preferiblemente aproximadamente 0.15 metros y con manejo de fluidos y aparatos de análisis140ubicado a una distancia conveniente, por ejemplo en un puesto cercanodieciséis.Así, por ejemplo, paquete130es de 0.3 a 3 metros, o más preferiblemente de 1,5 a 2.0 metros de longitud.Se prefiere, aunque no es necesario, ese conector de paciente110y conector120Incluya conectores extraíbles adaptados para el ajuste a los tubos12y13, respectivamente.Así, en una realización, contenedor15/tubo13y catéter11/tubo12son componentes médicos estándar y sistema de muestreo100Permite la fácil conexión y desconexión de uno o ambos del contenedor y el catéter del sistema de manejo de fluidos10.

En otra realización del sistema de muestreo100, tubos12y13y una porción sustancial de los pasillos111y112tener aproximadamente la misma área transversal interna.Se prefiere, aunque no es necesario, que el área de sección transversal interna del pasaje113es menor que el de los pasillos111y112(verHIGO.1B).Como se describe posteriormente, la diferencia en las áreas permite el sistema de manejo de fluidos10Para transferir un pequeño volumen de muestra de sangre del conector del paciente110en aparato de manejo y análisis de fluidos140.

Así, por ejemplo, en un pasaje de realización111y112se forman desde un tubo que tiene un diámetro interno de 0.3 milímetros a 1.50 milímetros, o más preferiblemente tiene un diámetro de 0.60 milímetros a 1.2 milímetros.Pasaje113se forma a partir de un tubo que tiene un diámetro interno de 0.3 milímetros a 1.5 milímetros, o más preferiblemente tiene un diámetro interno de 0.6 milímetros a 1.2 milímetros.

MientrasHIGO.1muestra el sistema de muestreo100Conectando a un paciente a una fuente de fluido, el alcance de la presente divulgación no debe limitarse a esta realización.Las realizaciones alternativas incluyen, entre otros, un número mayor o menos de conectores o pasillos, o los conectores pueden ubicarse en diferentes ubicaciones dentro del sistema de manejo de fluidos10y caminos de fluido alternativos.Así, por ejemplo, pasillos111y112puede formarse a partir de un tubo, o puede formarse a partir de dos o más tubos acoplados, incluidos, por ejemplo, ramas a otros tubos dentro del sistema de muestreo100, y/o pueden haber ramas adicionales para infundir u obtener muestras de un paciente.Además, conector de pacientes110y conector120y sistema de muestreo100Alternativamente, incluya bombas y/o válvulas adicionales para controlar el flujo de fluido como se describe a continuación.

Figs.1a y 2ilustrar un sistema de muestreo100configurado para analizar la sangre del paciente P, que generalmente puede ser similar a la realización del sistema de muestreo ilustrado enHIGO.1, excepto como más detallado a continuación.Cuando sea posible, se identifican elementos similares con números de referencia idénticos en la representación de las realizaciones deFigs.1 a 2.Figs.1a y 2Mostrar conector de pacientes110como incluido un conjunto de muestreo220y un conector230, porciones de pasillos111y113y líneas114y aparato de análisis y análisis de fluidos140como incluido la bomba203, la unidad de muestreo200y un controlador210.La bomba203, Unidad de muestreo200y controlador210están contenidos dentro de una vivienda209del aparato de manejo y análisis de líquidos140.El pasaje111se extiende desde el conector120a través de la vivienda209a la bomba203.El haz130se extiende desde la bomba203, Unidad de muestreo200y controlador210al conector del paciente110.

EnFigs.1a y 2, el pasaje111Proporciona comunicación fluida entre el conector120y bomba203y pasaje113Proporciona comunicación fluida entre la bomba203y conector110.Controlador210está en comunicación con la bomba203, Unidad de muestreo200y ensamblaje de muestreo220a través de líneas114.Controlador210tiene acceso a la memoria212, y opcionalmente tiene acceso a un lector de medios214, incluyendo, entre otros, un lector de DVD o CD-ROM, y un enlace de comunicaciones216, que puede comprender una red de comunicaciones cableadas o inalámbricas, incluida, entre otros, una línea dedicada, una intranet o una conexión a Internet.

Como se describe posteriormente en varias realizaciones, la unidad de muestreo200puede incluir uno o más pasillos, bombas y/o válvulas, y ensamblaje de muestreo220puede incluir pasillos, sensores, válvulas y/o dispositivos de detección de muestras.Controlador210Recopila información de sensores y dispositivos dentro del ensamblaje de muestreo220, de sensores y equipos analíticos dentro de la unidad de muestreo200, y proporciona señales coordinadas para controlar la bomba203y bombas y válvulas, si están presentes, en el ensamblaje de muestreo220.

Aparato de manejo y análisis de fluidos140Incluye la capacidad de bombear en una dirección hacia adelante (hacia el paciente) y en dirección inversa (lejos del paciente).Así, por ejemplo, bomba203puede dirigir líquido14en el paciente P o dibujar una muestra, como una muestra de sangre del paciente P, del catéter11al ensamblaje de muestreo220, donde se dirige aún más a través del pasaje113a la unidad de muestreo200para analizar.Preferiblemente, bomba203Proporciona un caudal directo al menos suficiente para mantener abierta la línea vascular del paciente.En una realización, el caudal directo es de 1 a 5 ml/h.En algunas realizaciones, la velocidad de flujo del fluido es de aproximadamente 0.05 ml/h, 0.1 ml/h, 0.2 ml/h, 0.4 ml/h, 0.6 ml/h, 0.8 ml/h, 1.0 ml/h y rangos que abarcan talescaudales.En algunas realizaciones, por ejemplo, la velocidad de flujo del fluido es inferior a aproximadamente 1.0 ml/h.En ciertas realizaciones, la velocidad de flujo del fluido puede ser de aproximadamente 0.1 ml/h menos.Cuando se operan en dirección inversa, manejo de fluidos y aparatos de análisis140Incluye la capacidad de dibujar una muestra del paciente al ensamblaje de muestreo220y a través del pasaje113.En una realización, bomba203proporciona un flujo inverso para extraer sangre al ensamblaje de muestreo220, preferiblemente por una distancia suficiente más allá del conjunto de muestreo para garantizar que el conjunto de muestreo contenga una muestra de sangre sin diluir.En una realización, pasaje113tiene un diámetro interior de 25 a 200 micras, o más preferiblemente de 50 a 100 micras.Unidad de muestreo200Extrae una pequeña muestra, por ejemplo, de 10 a 100 microlitros de sangre, o más preferiblemente aproximadamente 40 microlitros de volumen de sangre, del ensamblaje de muestreo220.

En una realización, bomba203es una bomba controlable direccional que actúa sobre una parte flexible del pasaje111.Los ejemplos de una sola bomba controlable direccionalmente incluyen, pero no se limitan a una bomba peristáltica reversible o dos bombas unidireccionales que funcionan en concierto con válvulas para proporcionar flujo en dos direcciones.En una realización alternativa, bomba203Incluye una combinación de bombas, incluidas, entre otros, bombas de desplazamiento, como una jeringa y/o válvula para proporcionar control de flujo bidireccional a través del pasaje111.

Controlador210Incluye uno o más procesadores para controlar la operación del sistema de manejo de fluidos10y para analizar las mediciones de la muestra a partir de aparatos de análisis y manejo de fluidos y análisis140.Controlador210También acepta la entrada de los botones143y proporciona información sobre la pantalla141.Opcionalmente, controlador210está en comunicación bidireccional con un sistema de comunicación cableado o inalámbrico, por ejemplo, una red hospitalaria para información del paciente.Uno o más procesadores que comprenden controlador210puede incluir uno o más procesadores que se encuentran dentro del aparato de manejo y análisis de fluidos140o que están en red a la unidad.

El control del sistema de manejo de fluidos10por el controlador210Puede incluir, entre otros, controlar el flujo de líquidos para infundir a un paciente y probar, preparar y analizar muestras.El análisis de las mediciones obtenidas por el aparato de manejo y análisis de fluidos140de puede incluir, pero no se limita a analizar muestras basadas en información específica del paciente ingresada, a partir de la información obtenida de una base de datos sobre información específica del paciente, o desde la información proporcionada sobre una red a controlador a controlador210utilizado en el análisis de mediciones por aparato140.

Sistema de manejo de fluidos10Proporciona la infusión y el muestreo de la sangre de un paciente de la siguiente manera.Con sistema de manejo de fluidos10conectado a la bolsa15Tener fluido14y a un paciente P, controlador210infunde a un paciente operando la bomba203para dirigir el líquido al paciente.Así, por ejemplo, en una realización, el controlador dirige que las muestras se obtienen de un paciente mediante la bomba operativa203para dibujar una muestra.En una realización, bomba203Dibuja un volumen de muestra predeterminado, suficiente para proporcionar una muestra al ensamblaje de muestreo220.En otra realización, bomba203Dibuja una muestra hasta que un dispositivo dentro del ensamblaje de muestreo220indica que la muestra ha llegado al conector del paciente110.Como ejemplo que no está destinado a limitar el alcance de la presente invención, una indicación es proporcionada por un sensor que detecta cambios en el color de la muestra.Otro ejemplo es el uso de un dispositivo que indica cambios en el material dentro del pasaje111incluyendo, entre otros, una disminución en la cantidad de líquido14, un cambio con el tiempo en la cantidad de líquido, una medida de la cantidad de hemoglobina o una indicación de un cambio de líquido a sangre en el pasillo.

Cuando la muestra llega al ensamblaje de muestreo220, controlador210Proporciona una señal de funcionamiento a válvulas y/o bombas en el sistema de muestreo100(no se muestra) para dibujar la muestra del ensamblaje de muestreo220en la unidad de muestreo200.Después de que se dibuja una muestra hacia la unidad de muestreo200, controlador210luego proporciona señales para bombear203reanudar infundir al paciente.En una realización, controlador210Proporciona señales para bombear203Para reanudar la infusión del paciente mientras la muestra se extrae del ensamblaje de muestreo220.En una realización alternativa, controlador210Proporciona señales para bombear203Para dejar de infundir al paciente mientras la muestra se extrae del ensamblaje de muestreo220.En otra realización alternativa, el controlador210Proporciona señales para bombear203Para retrasar el dibujo de sangre del paciente mientras se extrae la muestra del ensamblaje de muestreo220.

En otra realización alternativa, el controlador210monitorea indicaciones de obstrucciones en pasillos o vasos sanguíneos cateterizados durante el bombeo inverso y modera la velocidad de bombeo y/o la dirección de la bomba203respectivamente.Así, por ejemplo, el flujo obstruido de un pasillo obstruido o torcido o de un vaso sanguíneo cateterizado colapsado o colapsado que se bombea dará como resultado una presión más baja que un flujo sin obstrucciones.En una realización, las obstrucciones se monitorean utilizando un sensor de presión en el ensamblaje de muestreo220o a lo largo de los pasillos20.Si la presión comienza a disminuir durante el bombeo, o alcanza un valor más bajo que un valor predeterminado, entonces el controlador210Dirige la bomba203Para disminuir la velocidad de bombeo inversa, deje de bombear o bombee en la dirección hacia adelante en un esfuerzo por restablecer el bombeo sin obstrucciones.

HIGO.3es un esquema que muestra detalles de un sistema de muestreo300que puede ser generalmente similar a las realizaciones del sistema de muestreo100Como se ilustra enFigs.1 y 2, excepto como más detallado a continuación.Sistema de muestreo300Incluye el ensamblaje de muestreo220Tener, a lo largo del pasaje112: conector230para conectarse al tubo12, un sensor de presión317, un sensor calorimétrico311, un primer sensor de burbujas314a, una primera válvula312, una segunda válvula313, y un segundo sensor de burbujas314b.Pasaje113forma una "t" con pasaje111en un cruce318que se coloca entre la primera válvula312y segunda válvula313e incluye un colector de inyector de gas315y una tercera válvula316.Las líneas114Comprender el control y/o las líneas de señal que se extienden desde el sensor calorimétrico311, primera, segunda y tercera válvulas (312,313,316), primero y segundo sensores de burbujas (314a,314b), colector del inyector de gas315y sensor de presión317.Sistema de muestreo300También incluye la unidad de muestreo200que tiene un sensor de burbujas321, un dispositivo de análisis de muestra330, una primera válvula323a, un receptáculo de desechos325, una segunda válvula323by una bomba328.Pasaje113forma una "t" para formar una línea de desechos324y una línea de bomba327.

Se prefiere, aunque no es necesario, que los sensores del sistema de muestreo100están adaptados para aceptar un pasaje a través del cual puede fluir una muestra y ese sentido a través de las paredes del pasillo.Como se describe posteriormente, esta disposición permite que los sensores sean reutilizables y que los pasillos sean desechables.También se prefiere, aunque no es necesario, que el pasaje sea liso y sin cambios dimensionales abruptos que pueden dañar la sangre o prevenir el flujo liso de sangre.Además, también se prefiere que los pasillos que entregan sangre del paciente al analizador no contienen brechas o cambios de tamaño que permitan que el líquido se estancara y no se transporten a través del pasillo.

En una realización, los respectivos pasillos en los que las válvulas312,313,316, y323están situados a lo largo de los pasillos que son tubos flexibles y válvulas312,313,316, y323son "válvulas de pellizco", en las que una o más superficies móviles comprimen el tubo para restringir o detener el flujo de la madrugada.En una realización, las válvulas de pellizco incluyen una o más superficies en movimiento que se accionan para moverse juntas y "pellizcarse" un pasillo flexible para detener el flujo de la madrugada.Los ejemplos de una válvula de pellizco incluyen, por ejemplo, el modelo PV256 Válvula de pizca de baja potencia (Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, Pa.).Alternativamente, una o más de las válvulas312,313,316, y323pueden ser otras válvulas para controlar el flujo a través de sus respectivos pasillos.

Sensor colorimétrico311acepta o forma una parte del pasaje111y proporciona una indicación de la presencia o ausencia de sangre dentro del pasaje.En una realización, sensor colorimétrico311controlador de permisos210para diferenciar entre fluido14y sangre.Preferiblemente, sensor colorimétrico311se adapta para recibir un tubo u otro pasillo para detectar sangre.Esto permite, por ejemplo, un tubo desechable que se coloque en un sensor calorimétrico reutilizable.En una realización alternativa, sensor calorimétrico311se encuentra adyacente al sensor de burbujas314b.Los ejemplos de un sensor calorimétrico incluyen, por ejemplo, una fuga de sangre óptica/detector de sangre versus solución salina disponible en Introtek International (Edgewood, N.J.).

Como se describe posteriormente, el sistema de muestreo300inyecta un gas, referido en aquí y, sin limitación, como una "burbuja", en el pasaje113.Sistema de muestreo300Incluye el colector del inyector de gas315en o cerca del cruce318inyectar una o más burbujas, cada una separada por líquido, en el pasaje113.El uso de burbujas es útil para prevenir la mezcla longitudinal de líquidos a medida que fluyen a través de los pasos, tanto en la entrega de una muestra para el análisis con dilución y para la limpieza de pasillos entre muestras.Así, por ejemplo, el fluido en el pasaje113Incluye, en una realización de la invención, dos volúmenes de líquidos, como muestras o fluido14separado por una burbuja, o múltiples volúmenes de líquido, cada uno separado por una burbuja entre ellos.

Sensores de burbujas314a,314by321cada uno acepta o forma una parte del pasaje112o113y proporcionar una indicación de la presencia de aire, o el cambio entre el flujo de un fluido y el flujo de aire, a través del pasillo.Los ejemplos de sensores de burbujas incluyen, entre otros, sensores ultrasónicos u ópticos, que pueden detectar la diferencia entre burbujas pequeñas o espuma del líquido en el pasaje.Una vez que dicho detector de burbujas es un sensor de detección de burbujas de aire/líquido de la serie MEC (Introtek International, Edgewood, N.Y.).Preferiblemente, sensor de burbujas314a,314b, y321cada uno se adapta para recibir un tubo u otro pasaje para detectar burbujas.Esto permite, por ejemplo, un tubo desechable que se coloque a través de un sensor de burbujas reutilizable.

Sensor de presión317acepta o forma una parte del pasaje111y proporciona una indicación o medición de un fluido dentro del pasaje.Cuando todas las válvulas entre el sensor de presión317y catéter11están abiertos, sensor de presión317Proporciona una indicación o medición de la presión dentro del vaso sanguíneo cateterizado del paciente.En una realización, la salida del sensor de presión317se proporciona al controlador210Para regular el funcionamiento de la bomba203.Así, por ejemplo, una presión medida por el sensor de presión317Por encima de un valor predeterminado se toma como indicativo de un sistema de trabajo adecuadamente, y una presión por debajo del valor predeterminado se toma como indicativo de bombeo excesivo debido a, por ejemplo, un pasillo bloqueado o un vaso sanguíneo.Así, por ejemplo, con bomba203operar para extraer sangre del paciente P, si la presión medida por el sensor de presión317está dentro de un rango de presiones sanguíneas normales, se puede suponer que la sangre se está extrayendo del paciente y el bombeo continúa.Sin embargo, si la presión medida por el sensor de presión317cae por debajo de algún nivel, luego controlador210instruye la bomba203Ralentizar o ser operado en una dirección hacia adelante para reabrir el vaso sanguíneo.Uno de esos sensores de presión es un número de pieza de Deltran IV DPT-412 (Utah Medical Products, Midvale, Utah).

Dispositivo de análisis de muestra330recibe una muestra y realiza un análisis.En varias realizaciones, dispositivo330está configurado para preparar la muestra para el análisis.Así, por ejemplo, dispositivo330puede incluir una unidad de preparación de muestra332y un sistema de detección de analitos334, donde la unidad de preparación de la muestra se encuentra entre el paciente y el sistema de detección de analitos.En general, la preparación de la muestra ocurre entre el muestreo y el análisis.Así, por ejemplo, la unidad de preparación de muestras332puede tener lugar eliminado de la detección de analitos, por ejemplo, dentro del ensamblaje de muestreo220, o puede tener lugar adyacente o dentro del sistema de detección de analitos334.

Como se usa en este documento, el término "analito" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, cualquier especie química cuya presencia o concentración se busca en la muestra de material mediante un sistema de detección de analitos.Por ejemplo, los analitos incluyen, pero no se limitan a glucosa, etanol, insulina, agua, dióxido de carbono, oxígeno en sangre, colesterol, bilirrubina, cetonas, ácidos grasos, lipoproteínas, albúmina, urea, creatinina, células sanguíneas blancas, células blancas., glóbulos rojos, hemoglobina, hemoglobina oxigenada, carboxihemoglobina, moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas, farmacéuticos, citocromo, varias proteínas y cromóforos, microcalcificaciones, electrolitos, sodio, potasio, cloruro, bicarbonato y hormonas.Como se usa en este documento, el término "muestra de material" (o, alternativamente, "muestra") es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, cualquier colección de material que sea adecuado para el análisis.Por ejemplo, una muestra de material puede comprender sangre completa, componentes sanguíneos (por ejemplo, plasma o suero), líquido intersticial, líquido intercelular, saliva, orina, sudor y/u otros materiales orgánicos o inorgánicos, o derivados de cualquiera de estos materiales.En una realización, los componentes de sangre o sangre se pueden extraer de los capilares de un paciente.

En una realización, unidad de preparación de muestras332separa el plasma sanguíneo de una muestra de sangre completa o elimina los contaminantes de una muestra de sangre y, por lo tanto, comprende uno o más dispositivos, incluidos, entre otros, un filtro, membrana, centrífuga o alguna combinación de los mismos.En realizaciones alternativas, el sistema de detección de analitos334se adapta para analizar la muestra directamente y la unidad de preparación de la muestra332no es requerido.

En general, ensamblaje de muestreo220y unidad de muestreo200Dirigir el fluido dibujado del ensamblaje de muestreo220en el pasaje113en el dispositivo de análisis de muestras330.HIGO.4es un esquema de una realización de una unidad de muestreo400que permite que parte de la muestra omita el dispositivo de análisis de la muestra330.Unidad de muestreo400puede ser generalmente similar a la unidad de muestreo200, excepto como más detallado a continuación.Unidad de muestreo400Incluye sensor de burbujas321, válvula323, dispositivo de análisis de muestra330, línea de desechos324, receptáculo de desechos325, válvula326, línea de bomba327, bomba328, una válvula322y una línea de desechos329.Línea de desechos329Incluye válvula322y forma una "t" en la línea de la bomba337y línea de desechos329.Válvulas316,322,323, y326permitir un flujo a través del pasillo113para ser enrutado a través del dispositivo de análisis de muestras330, para ser enrutado al receptáculo de residuos325o para ser enrutado a través de la línea de desechos324RECeptacle de desperdicio325.

HIGO.5es un esquema de una realización de un sistema de muestreo500que puede ser generalmente similar a las realizaciones del sistema de muestreo100o300Como se ilustra enFigs.1 a 4, excepto como más detallado a continuación.Sistema de muestreo500Incluye una realización de una unidad de muestreo510y difiere del sistema de muestreo300en parte, en ese líquido extraído del pasaje111puede ser devuelto al pasaje111en un cruce502entre la bomba203y conector120.

Con referencia aHIGO.5, Unidad de muestreo510Incluye una línea de retorno503que se cruza el pasaje111En el lado opuesto de la bomba203Desde el pasaje113, un sensor de burbujas505y un sensor de presión507, los cuales están controlados por el controlador210.Sensor de burbujas505es generalmente similar a los sensores de burbujas314a,314by321y sensor de presión507es generalmente similar al sensor de presión317.Sensor de presión507es útil para determinar el funcionamiento correcto del sistema de muestreo500monitoreando la presión en el pasaje111.Así, por ejemplo, la presión en el pasaje111está relacionado con la presión en el catéter11Cuando el sensor de presión507está en comunicación fluida con el catéter11(Es decir, cuando están abiertas cualquier válvula interviniente).La salida del sensor de presión507se usa de manera similar a la del sensor de presión317descrito anteriormente en el control de las bombas del sistema de muestreo500.

Unidad de muestreo510Incluye válvulas501,326a, y326bbajo el control del controlador210.Válvula501Proporciona control de flujo de líquido adicional entre la unidad de muestreo200y unidad de muestreo510.Bomba328es preferiblemente una bomba bidireccional que puede dibujar fluido desde y hacia el pasaje113.El fluido puede ser sacado y devuelto al pasaje501, o puede ser enrutado al receptáculo de residuos325.Válvulas326ay326bestán situados a ambos lados de la bomba328.El fluido se puede dibujar a través del pasaje113y en la línea de retorno503por el control coordinado de la bomba328y válvulas326ay326b.Dirección del flujo desde la línea de retorno503se puede usar para primar un sistema de muestreo500con fluido.Por lo tanto, por ejemplo, el líquido se puede meter en la unidad de muestreo510mediante la bomba de funcionamiento328extraer líquido del pasaje113Mientras que la válvula326aestá abierto y la válvula326bestá cerrado.El líquido se puede bombear nuevamente al pasaje113mediante la bomba de funcionamiento328para empujar el líquido al pasaje113Mientras que la válvula326aestá cerrado y válvula326bEsta abierto.

HIGO.6Aes un esquema de una realización del colector del inyector de gas315que puede ser generalmente similar o incluido dentro de las realizaciones ilustradas enFigs.1 a 5, excepto como más detallado a continuación.Colector del inyector de gas315es un dispositivo que inyecta una o más burbujas en un líquido dentro del pasaje113Abriendo válvulas a la atmósfera y bajando la presión líquida dentro del colector para dibujar en el aire.Como se describe posteriormente, el colector del inyector de gas315facilita la inyección de aire u otras burbujas de gas en un líquido dentro del pasaje113.Colector del inyector de gas315tiene tres inyectores de gas610incluyendo un primer inyector610a, un segundo inyector610b, y un tercer inyector610C.Cada inyector610Incluye un pasadizo correspondiente611que comienza en uno de varios lugares espaciados lateralmente a lo largo del pasaje113y se extiende a través de una válvula correspondiente613y termina en un extremo correspondiente615Eso está abierto a la atmósfera.En una realización alternativa, se coloca un filtro en el extremo615para filtrar el polvo o las partículas en la atmósfera.Como se describe posteriormente, cada inyector610es capaz de inyectar una burbuja en un líquido dentro del pasaje113Al abrir la válvula correspondiente613, cerrar una válvula en un extremo del pasaje113y operar una bomba en el lado opuesto del pasillo para bajar la presión y tirar del aire atmosférico al fluido.En una realización del colector del inyector de gas315, conductos113y611se forman dentro de una sola pieza de material (por ejemplo, como los orificios formados en o a través de una carcasa de plástico o metal (no se muestra)).En una realización alternativa, el inyector de gas colector315Incluye menos de tres inyectores, por ejemplo, uno o dos inyectores, o incluye más de tres inyectores.En otra realización alternativa, el colector del inyector de gas315Incluye una fuente de gas de alta presión controlable para la inyección en un líquido en el pasaje113.Se prefiere que las válvulas613están ubicados cerca del pasillo113Para minimizar la captura de fluido en los pasillos611.

Es importante destacar que el gas inyectado en los pasillos20se debe evitar que llegue al catéter11.Como precaución de seguridad, una realización evita que el gas fluya hacia el catéter11por el uso del sensor de burbujas314aComo se muestra, por ejemplo, enHIGO.3.Si el sensor de burbujas314adetecta gas dentro del pasaje111, entonces, una de varias realizaciones alternativas evita el flujo de gas no deseado.En una realización, fluye en las proximidades del ensamblaje de muestreo220está dirigido a la línea113o a través de la línea113en receptáculo de desechos325.Con más referencia aHIGO.3, tras la detección de gas por sensor de burbujas314a, válvulas316y323ase abren, válvula313y las válvulas613a,613by613Cdel colector del inyector de gas315están cerrados y bombean328se enciende para dirigir el flujo directo lejos de la parte del pasaje111Entre el ensamblaje de muestreo220y el paciente P al pasillo113.Sensor de burbujas321se monitorea para proporcionar una indicación de cuándo pasaje113se aclara.Válvula313luego se abre, válvula312está cerrado y la parte restante del pasaje111luego se limpia.Alternativamente, todo el flujo se detiene inmediatamente en la dirección del catéter11, por ejemplo, cerrando todas las válvulas y deteniendo todas las bombas.En una realización alternativa del ensamblaje de muestreo220, una membrana permeable al gas se encuentra dentro del pasaje113o dentro del colector del inyector de gas315Para eliminar el gas no deseado del sistema de manejo de fluidos10, por ejemplo, ventilando dicho gas a través de la membrana a la atmósfera o un receptáculo de desechos.

HIGO.6bes un esquema de una realización del colector del inyector de gas315′ Que puede ser generalmente similar a o incluido dentro de las realizaciones ilustradas enFigs.1 a 6a, excepto como más detallado a continuación.En el colector del inyector de gas315′, Línea aérea615y pasaje113Intersectarse en Junction318.Las burbujas se inyectan por válvula de apertura316y613Mientras dibuja líquido en el pasaje113.Colector del inyector de gas315'Es, por lo tanto, más compacto que el inyector de gas colector315, dando como resultado un generador de gases más controlable y confiable.

Sección II - Métodos de manejo de fluidas

Una realización de un método de uso del sistema de manejo de fluidos10, incluido el ensamblaje de muestreo220y unidad de muestreo200deFigs.2,3y6A, se ilustra en la Tabla 1 y en los diagramas fluídicos esquemáticos deFigs.7a-7J.En general, las bombas y las válvulas se controlan para infundir a un paciente, para extraer una muestra del pasaje del paciente.111al pasaje113, y para dirigir la muestra a lo largo del pasaje113al dispositivo330.Además, las bombas y las válvulas se controlan para inyectar burbujas en el fluido para aislar el fluido del efecto diluyente del fluido anterior y limpiar las líneas entre el muestreo.Las válvulas enFigs.7a-7Jestán etiquetados con suficientes para indicar si la válvula está abierta o cerrada.Por lo tanto, una válvula "X", por ejemplo, se muestra como válvula "X-O" si la válvula está abierta y "X-C" si la válvula está cerrada.

TABLA 1

Métodos de sistema operativo 10 Como se ilustra en las Figs.7A - 7J

Bomba

Bomba

Válvula

Válvula

Válvula

Válvula

Válvula

Válvula

Válvula

Válvula

Modo

Paso

203

328

312

313

613 A

613 B

613c

316

Disturbio

Teniendo

Infundir

(Fig. 7a)

F

Apagado

O

O

C

C

C

C

C

C

paciente

Infundir paciente

Muestra

(Fig. 7b)

Riñonal

Apagado

C

O

uno o mas

C

C

C

paciente

Fluido claro de

estan abiertos

conductos

O

O

O

(Fig. 7C)

Riñonal

Apagado

O

O

C

C

C

C

C

C

Dibuje la muestra hasta que

Después de colorimétrico

sensor 311 sentidos

sangre

(FIGURA 7D)

Apagado

En

O

C

C

C

C

O

C

O

Inyectar una muestra en

colector de burbujas

Alternativa a

Riñonal

En

O

O

C

C

C

O

C

O

HIGO. 7D

(Fig. 7E)

Apagado

En

C

C

secuencialmente

O

C

O

Inyectar burbujas

O

O

O

(Fig. 7f)

F

Apagado

C

O

C

C

C

O

O

C

Burbujas claras

desde la línea del paciente

(Fig. 7G)

F

Apagado

O

O

C

C

C

C

C

C

Blood de la sangre de

Linea del Paciente

(Fig. 7H)

F

Apagado

C

O

C

C

C

O

O

C

Mover burbujas

de burbujeador

(Fig. 7i) Agregar

Apagado

En

C

C

secuencialmente

O

C

O

Burbujas de limpieza

O

O

O

(Fig. 7J) Push

F

Apagado

C

O

C

C

C

O

O

C

Muestra a analizador

hasta el sensor de burbujas

321 detecta burbuja

F = Adelante (líquido hacia el paciente),

R = Inversa (líquido del paciente),

O = abierto,

C = cerrado

HIGO.7Ailustra una realización de un método para infundir a un paciente.En el paso deHIGO.7A, bomba203se acciona hacia adelante (bombea hacia el paciente) bomba328está apagado o detenido, válvulas313y312están abiertas y las válvulas613a,613b,613C,316,323a, y323besta cerrado.Con estas condiciones de funcionamiento, fluido14se proporciona al paciente P. En una realización preferida, todos los otros pasillos en el momento del paso deHIGO.7Acontiene sustancialmente fluido14.

Las siguientes nueve figuras (Figs.7B-7J) Ilustrar pasos en un método de muestreo de un paciente.Los siguientes pasos no están destinados a incluir todos los pasos de muestreo de un paciente, y se entiende que las realizaciones alternativas pueden incluir más pasos, menos pasos o un orden diferente de los pasos.HIGO.7bilustra un primer paso de muestreo, donde se borra el líquido de una parte del pasaje de conexión del paciente y los pasillos de muestreo112y113.En el paso deHIGO.7b, bomba203se opera en sentido inverso (bombeando lejos del paciente), la bomba328está apagado, válvula313está abierto, una o más de las válvulas613a,613b, y613Cestán abiertas y las válvulas312,316,323a, y326besta cerrado.Con estas condiciones de funcionamiento, aire701se dibuja en el pasaje de muestreo113y volver al pasaje de conexión del paciente112hasta el sensor de burbujas314bDetecta la presencia del aire.

HIGO.7cilustra un segundo paso de muestreo, donde se extrae una muestra del paciente P al pasaje de conexión del paciente112.En el paso deHIGO.7c, bomba203se opera en reversa, bomba328está apagado, válvulas312y313están abiertas y las válvulas316,613a,613b,613C,323a, y323besta cerrado.En estas condiciones de funcionamiento, se dibuja una muestra s en el pasaje112, Aire dividido701en el aire701adentro del pasillo de muestreo113y aire701bDentro del pasaje de conexión del paciente112.Preferiblemente este paso continúa hasta que la muestra se extiende justo después de la unión de los pasillos112y113.En una realización, el paso deHIGO.7cprocede hasta las variaciones en la salida del sensor colorimétrico311Indique la presencia de una sangre (por ejemplo, nivelando a un valor constante), y luego procede durante un tiempo adicional establecido para garantizar la presencia de un volumen suficiente de muestra S.

HIGO. 7Dilustra un tercer paso de muestreo, donde se dibuja una muestra en el pasaje de muestreo113.En el paso deHIGO. 7D, bomba203está apagado o detenido, bomba328está encendido, válvulas312,316, y326bestán abiertas y las válvulas313,613a,613b,613Cy323aesta cerrado.En estas condiciones de funcionamiento, la sangre se dibuja en el pasaje113.Preferiblemente, bomba328se opera para sacar una cantidad suficiente de muestras en el pasaje113.En una realización, bomba328Dibuja una muestra s que tiene un volumen de 30 a 50 microlitros.En una realización alternativa, la muestra se dibuja en ambos pasillos112y113.Bomba203se opera en reversa, bomba328está encendido, válvulas312,313,316, y323bestán abiertas y las válvulas613a,613b,613Cy323aestán cerrados para garantizar la sangre fresca en la muestra S.

HIGO.7eilustra un cuarto paso de muestreo, donde se inyecta aire en la muestra.Burbujas que abarcan el área de la sección transversal del pasillo de muestreo113son útiles para prevenir la contaminación de la muestra a medida que se bombea a lo largo del pasaje113.En el paso deHIGO.7e, bomba203está apagado o detenido, bomba328está encendido, válvulas316, y323bestán abiertas, válvulas312,313y323aestán cerrados y válvulas613a,613b,613Ccada uno se abre y se cierre secuencialmente para dibujar en tres burbujas separadas.Con estas condiciones de funcionamiento, la presión en el pasaje113cae por debajo de la presión atmosférica y el aire se dibuja en el pasaje113.Alternativamente, válvulas613a,613b,613Cpuede abrirse simultáneamente por un corto período de tiempo, generando tres burbujas espaciadas.Como se muestra enHIGO.7e, inyectores610a,610b, y610Cinyectar burbujas704,703, y702, respectivamente, dividiendo las muestras en una muestra de avance S1, una muestra media s2y una muestra trasera s3.

HIGO.7filustra un quinto paso de muestreo, donde las burbujas se eliminan del pasaje de conexión del paciente112.En el paso deHIGO.7f, bomba203se opera en una dirección hacia adelante, bomba328está apagado, válvulas313,316, y323aestán abiertas y las válvulas312,613a,613b,613C, y323besta cerrado.Con estas condiciones de funcionamiento, el aire previamente inyectado701bse extrae del primer pasaje111y en el segundo pasaje113.Este paso avanza hasta el aire701bestá en el pasaje113.

HIGO.7gilustra un sexto paso de muestreo, donde la sangre en el pasaje112se devuelve al paciente.En el paso deHIGO.7g, bomba203se opera en una dirección hacia adelante, bomba328está apagado, válvulas312y313están abiertas y las válvulas316,323a,613a,613b,613Cy323besta cerrado.Con estas condiciones de funcionamiento, el aire inyectado previamente permanece en el pasaje113y pasaje111está lleno de líquido14.

Figs.7h y 7iilustra un séptimo y octavo pasos de muestreo, donde la muestra se empuja a la mitad del pasaje113seguido de líquido14y más burbujas.En el paso deHIGO.7h, bomba203se opera en una dirección hacia adelante, bomba328está apagado, válvulas313,316, y323aestán abiertas y las válvulas312,613a,613b,613C, y323besta cerrado.Con estas condiciones de funcionamiento, la muestra se mueve a la mitad del pasaje113con burbujas inyectadas, ya sea secuencial o simultáneamente, en fluido14de inyectores610a,610b, y610C.En el paso deHIGO.7i, las bombas y las válvulas se operan como en el paso deHIGO.7ey fluido14se divide en una solución hacia adelante c1, una solución media c2y una solución trasera c3separado por burbujas705,706, y707.

El último paso que se muestra enHIGO.7esHIGO.7J, donde la muestra media s2se presiona al dispositivo de análisis de muestras330.En el paso deHIGO.7J, bomba203se opera en una dirección hacia adelante, bomba328está apagado, válvulas313,316, y323aestán abiertas y las válvulas312,613a,613b,613C, y323besta cerrado.En esta configuración, la muestra se empuja al pasaje113.Cuando el sensor de burbujas321detecta burbuja702, bomba203continúa bombeando hasta la muestra s2se toma en el análisis de la muestra del dispositivo330.Bombeo adicional utilizando la configuración del paso deHIGO.7JPermite la muestra S2para ser analizado y para burbujas y soluciones adicionales para ser empujadas al receptáculo de desechos325, pasillo de limpieza113antes de aceptar una siguiente muestra.

Sección III - Sistema de muestreo

HIGO.8es una vista frontal perspectiva de una tercera realización de un sistema de muestreo800de la presente invención que puede ser generalmente similar al sistema de muestreo100,300o500y las realizaciones ilustradas enFigs.1 a 7, excepto como más detallado a continuación.El aparato de manejo y análisis de fluidos140del sistema de muestreo800Incluye la combinación de un instrumento810y un cassette del sistema de muestreo820.HIGO.8ilustra instrumento810y casete820parcialmente eliminado el uno del otro.Instrumento810Incluye controlador210(no se muestra), Muestra141y dispositivos de entrada143, una interfaz de cassette811y líneas114.Casete820Incluye pasaje111que se extiende desde el conector120al conector230y más incluye el pasaje113, un cruce829de pasillos111y113, una interfaz de instrumento821, una superficie frontal823, una entrada825para el pasaje111, y una entrada827para los pasillos111y113.Además, ensamblaje de muestreo220se forma a partir de una parte del instrumento de ensamblaje de muestreo813Tener una apertura815para aceptar un cruce829.Las interfaces811y821Involucrar los componentes del instrumento810y casete820Para facilitar el bombeo de líquido y analizar muestras de un paciente, y la porción del instrumento de ensamblaje de muestreo813acepta un cruce829en apertura815Para proporcionar un muestreo desde el pasaje111.

Figs.9 y 10son vistas frontales de un cassette del sistema de muestreo820e instrumento810, respectivamente, de un sistema de muestreo800.Casete820e instrumento810, cuando se ensamblan, forman varios componentes deFigs.9 y 10que cooperan para formar un aparato que consiste en la unidad de muestreo510deHIGO.5, ensamblaje de muestreo220deHIGO.3y colector de inyección de gas315' deHIGO.6b.

Más específicamente, como se muestra enHIGO.9, casete820Incluye pasillos20incluyendo: pasaje111Tener porciones111a,112a,112b,112C,112d,112mi, y112F;pasaje113Tener porciones113a,113b,113C,113d,113mi, y113F;pasaje615;receptáculo de desechos325;Componentes desechables del dispositivo de análisis de muestras330incluyendo, por ejemplo, una unidad de preparación de muestras332Adaptado para permitir que solo el plasma sanguíneo pase esto y una cámara de muestra903Para la colocación dentro del sistema de detección de analitos334para medir las propiedades del plasma sanguíneo;y una bomba de desplazamiento905Tener un control de pistón907.

Como se muestra enHIGO.10, instrumento810Incluye unidades de sensor de burbujas1001a,1001b, y1001C, sensor colorimétrico, que es una unidad de sensor de hemoglobina1003, un rodillo de bomba peristáltica1005ay un soporte de rodillo1005b, pares Pincher1007a,1007b,1007C,1007d,1007mi,1007F,1007gramo, y1007H, un actuador1009, y una unidad de sensor de presión1011.Además, instrumento810Incluye partes del dispositivo de análisis de muestras330que se adaptan para medir una muestra contenida en la cámara de muestra903Cuando se encuentra cerca o dentro de una región de la sonda1002de un sistema de detección de analitos ópticos334.

Porciones de pasaje del cassette820Póngase en contacto con varios componentes del instrumento810Para formar el sistema de muestreo800.Con referencia aHIGO.5Por ejemplo, bomba203se forma a partir de la porción111acolocado entre el rodillo de la bomba peristáltica1005ay soporte de rodillos1005bpara mover el líquido a través del pasaje111Cuando se actúa el rodillo;válvulas501,323,326a, y326bse forman con pares Pincher1007a,1007b,1007C, y1007dporciones circundantes113a,113C,113d, y113mi, respectivamente, para permitir o bloquear el flujo de fluido thonthrough.Bomba328se forma a partir del actuador1009posicionado para mover el control del pistón907.Se prefiere que las interconexiones entre los componentes del cassette820e instrumento810descritos en este párrafo se hacen con un solo movimiento.Así, por ejemplo, la colocación de interfaces811y821coloca los pasillos contra y/o entre los sensores, actuadores y otros componentes.

Además de la colocación de la interfaz811contra la interfaz821, la asamblea del aparato800Incluye ensamblaje de ensamblaje de muestreo220.Más específicamente, una apertura815ay815bestán adaptados para recibir pasillos111y113, respectivamente, con unión829Dentro de la parte del instrumento de ensamblaje de muestreo813.Así, por ejemplo, con referencia aHIGO.3, válvulas313y312se forman cuando las porciones112by112Cse colocan dentro de las pinzas de las válvulas de pellizco1007Cy1007F, respectivamente, sensores de burbujas314by314ase forman cuando las unidades de sensor de burbujas1001b, y1001Cestán en contacto suficiente con porciones112ay112d, respectivamente, para determinar la presencia de burbujas allí;El detector de hemoglobina se forma cuando el sensor de hemoglobina1003está en contacto suficiente con porción112miy sensor de presión317se forma cuando la porción112Festá en contacto suficiente con la unidad del sensor de presión1011para medir la presión de un fluido allí.Con referencia aHIGO.6b, válvulas316y613se forman cuando las porciones113Fy615se colocan dentro de las pinzas de las válvulas de pellizco1007Hy1007gramo, respectivamente.

En funcionamiento, el instrumento principal ensamblado810y casete820deFigs.9-10puede funcionar de la siguiente manera.Se puede considerar que el sistema comienza en un estado inactivo o en modo de infusión en el que la bomba del rodillo1005opera en una dirección hacia adelante (con el impulsor1005agirar en sentido antihorario como se muestra enHIGO.10) para bombear fluido de infusión del contenedor15a través del pasillo111y el pasaje112, hacia y hacia el paciente P. En este modo de infusión la bomba1005entrega líquido de infusión al paciente a una tasa de infusión adecuada como se discutió en otro lugar.

Cuando llega el momento de realizar una medición, el aire se dibuja primero en el sistema para eliminar el líquido de una parte de los pasillos112,113, de una manera similar a la que se muestra enHIGO.7b.Aquí, el inyector de aire único deHIGO.9(Extendiendo desde el cruce829para terminar615, frente al pasaje813) Funciones en lugar del colector que se muestra enFigs.7a-7J.A continuación, para dibujar una muestra, la bomba1005Funciona en un modo de extracción de muestra, operando en dirección inversa y tirando de una muestra de líquido corporal (por ejemplo, sangre) del paciente al pasaje112a través del conector230.La muestra se dibuja hasta el sensor de hemoglobina1003, y se dibuja preferiblemente hasta que la salida del sensor1003alcanza un nivel de meseta deseado que indica la presencia de una muestra de sangre sin diluir en el pasaje112adyacente el sensor1003.

Desde este punto las bombas905,1005, válvulas1007C,1007F,1007gramo,1007H, sensores de burbujas1001b,1001Cy/o sensor de hemoglobina1003se puede operar para mover una serie de burbujas de aire y columnas de fluido de muestra al pasaje113, de una manera similar a la que se muestra enFigs.7d-7f.La bomba905, en lugar de la bomba328, es operable moviendo el control del pistón907de la bomba905en la dirección apropiada (a la izquierda o a la derecha como se muestra enFigs.9-10) con el actuador1009.

Una vez que una parte de la muestra de fluido corporal y cualquier burbujas deseadas se han mudado al pasaje113, la válvula1007Hpuede cerrarse y el resto de la muestra inicial o volumen de fluido corporal en el pasaje112se puede devolver al paciente, operando la bomba1005en la dirección delantero o infusión hasta el pasaje112se vuelve a llenar de fluido de infusión.

Con el funcionamiento apropiado de las válvulas1007a-1007H, y la bomba (s)905y/o1005, al menos una parte de la muestra de fluido corporal en el pasaje113(que es 10-1,000 microlitros en volumen, o 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 250 o 500 microlitros en diversas realizaciones) se mueve a través de la unidad de preparación de la muestra332(En la realización representada, un filtro o membrana; alternativamente una centrífuga como se discutió con mayor detalle a continuación).Por lo tanto, solo uno o más componentes del fluido corporal (por ejemplo, solo el plasma de una muestra de sangre) pasa a través de la unidad332o filtro/membrana y ingresa a la cámara de muestra o celda903.Alternativamente, donde la unidad332se omite, el fluido "completo" se mueve a la cámara de muestra903para analizar.

Una vez que el componente (s) o líquido completo está en la cámara de muestra903, el análisis se realiza para determinar un nivel o concentración de uno o más analitos, como glucosa, lactato, dióxido de carbono, nitrógeno de urea en sangre, hemoglobina y/o cualquier otro análisis adecuado como se discute en otro lugar aquí.Donde el sistema de detección de analitos1700es espectroscópico (por ejemplo, el sistema1700deHIGO.17o44-46), se realiza un análisis espectroscópico de los componentes o fluido completo.

Después del análisis, la muestra de fluido corporal dentro del pasaje113se mueve al receptáculo de desechos325.Preferiblemente, la bomba905es operado a través del actuador1009Para empujar el líquido corporal, detrás de una columna de solución salina o fluido de infusión obtenida a través del pasaje909, de vuelta a través de la cámara de muestra903y unidad de preparación de muestras332, y en el receptáculo325.Así, la cámara903y unidad332están retroceso y se llenan de solución salina o fluido de infusión, mientras que el fluido corporal se administra al receptáculo de desechos.Después de esta descarga, se puede hacer un segundo análisis en el líquido de solución salina o de infusión ahora en la cámara903, para proporcionar una "cero" o lectura de fondo.En este punto, la red de manejo de fluidos deHIGO.9, aparte del receptáculo de desechos325, está vacío de fluido corporal, y el sistema está listo para dibujar otra muestra de fluido corporal para el análisis.

En algunas realizaciones del aparato140, un par de pinzas de válvula de pellizco actúa para cambiar el flujo entre una de las dos ramas de un pasaje.Figs.13a y 13bson una vista frontal y una vista en sección, respectivamente, de una válvula de manguito de la primera realización.1300en una configuración abierta que puede dirigir el flujo de una o ambas ramas o patas de un pasillo. Válvula de pinza1300Incluye dos válvulas de pellizco controlables por separado que actúan sobre un conducto en forma de “Y”1310Para permitir el interruptor de fluido entre varias piernas.En particular, la superficie interna del pasaje1310Forma un partido de ida1311Tener una región de pellizco flexible1312, una segunda pierna1313Tener una región de pellizco flexible1314, y una tercera pierna1315que se une a la primera y segunda pierna en una intersección1317.Un primer par de pinzas de válvula de pellizco1320se coloca sobre la región de pellizco1312y un segundo par de pinzas para válvula de manguito1330se coloca sobre la región de pellizco1314. Cada par de pinzas para válvulas de manguito1320y1330se coloca en los lados opuestos de sus correspondientes regiones de pellizco1312,1314y perpendicular al pasaje1310, y son controlables individualmente por el controlador210Para abrir y cerrar, eso es permitir o prohibir la comunicación fluida en las regiones de pellizco.Así, por ejemplo, cuando la válvula de pellizco Pinchers1320(o1330) se acercan suficientemente cerca, cada parte de la región de pellizco1312(o1314) Toca otra parte de la región de pellizco y el fluido puede no fluir a través de la región de pellizco.

Como ejemplo del uso de la válvula de pellizco1300,HIGO.13Bmuestra el primer y segundo par de pinchers de válvula de pellizco1320,1330en una configuración abierta.HIGO.13Ces una vista seccional que muestra el par de pinzas de válvula de pellizco1320reunidos, cerrando así una porción de primera etapa1311de la segunda y tercera pierna1313,1315.En parte como resultado de la distancia entre Pinchers1320e intersección1317Hay un volumen1321asociado con el partido de ida1311Eso no está aislado ("espacio muerto").Se prefiere que el espacio muerto se minimice para que los fluidos de diferentes tipos se puedan cambiar entre las diversas patas de la válvula de pellizco.En una realización, el espacio muerto se reduce colocando las válvulas de pellizco cerca de la intersección de las piernas.En otra realización, el espacio muerto se reduce al tener paredes de pasaje de espesor variable.Así, por ejemplo, el exceso de material entre las válvulas de pellizco y la intersección aislará de manera más efectiva una pierna válida desplazando una porción de volumen1321.

Como ejemplo del uso de la válvula de pellizco1300En el sistema de muestreo300, pinchers1320y1330están posicionados para actuar como válvula323y326, respectivamente.

Figs.14a y 14bson varias vistas de una segunda válvula de pellizco de realización1400, dóndeHIGO.14Aes una vista frontal yHIGO.14bes una vista seccional que muestra una válvula en una posición cerrada.Válvula de pinza1400difiere de la válvula de pellizco1300en que los pares de pinchers de válvula de pellizco1320y1330son reemplazados por pinzas1420y1430, respectivamente, que están alineados con el pasaje1310.

La realización alternativa de las válvulas de pellizco incluye 2, 3, 4 o más segmentos de pasaje que se encuentran en un cruce común, con pinzas ubicadas en uno o más pasillos cerca del cruce.

Figs.11 y 12ilustrar varias realizaciones de conector230que también puede formarse o adjuntarse a porciones desechables de cassette820como una realización de un conector arterial de paciente1100y una encarnación de un conector de paciente venoso1200.Conectores1100y1200puede ser generalmente similar a la realización ilustrada enFigs.1-10, excepto como más detallado a continuación.

Como se muestra enHIGO.11, conector de paciente arterial1100Incluye un stopco*ck1101, una parte del primer tubo1103teniendo una longitud x, un puerto de muestreo de sangre1105adquirir muestras de sangre para el análisis de laboratorio y el aparato de análisis y análisis de líquidos140, un segundo tubo1107tener una longitud y y un conector de tubo1109.Conector de paciente arterial1100También incluye una unidad de sensor de presión1102Eso es generalmente similar a la unidad del sensor de presión1011, en el lado opuesto del ensamblaje de muestreo220.La longitud x es preferiblemente de 6 pulgadas (0.15 metros) a 50 pulgadas (1.27 metros) o aproximadamente 48 pulgadas (1.2 metros) de longitud.La longitud Y es preferiblemente de 1 pulgada (25 milímetros) a 20 pulgadas (0.5 metros), o aproximadamente 12 pulgadas (0.3 metros) de longitud.Como se muestra enHIGO.12, conector de paciente venoso1200Incluye una abrazadera1201, Puerto de inyección1105y conector de tubo1109.

Sección IV—Sistema de análisis de muestras

En varias realizaciones, el análisis se realiza en plasma sanguíneo. Para tales realizaciones, el plasma sanguíneo debe separarse de la sangre completa obtenida del paciente. En general, el plasma sanguíneo se puede obtener a partir de sangre completa en cualquier punto del sistema de manipulación de fluidos.10entre cuando se dibuja la sangre, por ejemplo en el conector del paciente110o a lo largo del pasaje113, y cuando se analiza.Para los sistemas donde las mediciones se realizan en sangre completa, puede no ser necesario separar la sangre en el punto de o antes de que se realicen las mediciones.

Para fines ilustrativos, esta sección describe varias realizaciones de separadores y sistemas de detección de analitos que pueden formar parte del sistema10.Los separadores discutidos en la presente especificación pueden, en ciertas realizaciones, comprender separadores de componentes de fluidos.Como se usa en este documento, el término "separador de componentes fluidos" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, cualquier dispositivo que sea operable para separar uno o más componentes de un fluido para generar dos o más sustancias diferentes.Por ejemplo, un separador de componentes fluido puede ser operable para separar una muestra de sangre completa en componentes de plasma y no plasma, y/o separar una mezcla sólida-líquido (por ejemplo, un líquido contaminado con sólidos) en componentes sólidos y líquidos.Un separador de componentes fluidos no necesita lograr una separación completa entre las sustancias generadas o entre las sustancias generadas.Los ejemplos de separadores de componentes fluidos incluyen filtros, membranas, centrifugadoras, dispositivos electrolíticos o componentes de cualquiera de los anteriores.Los separadores de componentes fluidos pueden ser "activos" en el sentido de que son operables para separar un fluido más rápido de lo posible a través de la acción de la gravedad en un fluido estático y "de pie".La Sección IV.A a continuación revela un filtro que puede usarse como separador de sangre en ciertas realizaciones del aparato revelado en este documento.La Sección IV.B a continuación revela un sistema de detección de analitos que puede usarse en ciertas realizaciones del aparato revelado aquí.La Sección IV.C a continuación revela un elemento de muestra que puede usarse en ciertas realizaciones del aparato revelado en este documento.La Sección IV.D a continuación revela una Cámara de centrífuga y muestra que puede usarse en ciertas realizaciones del aparato revelado en este documento.

Sección IV.A - Filtro de sangre

Sin limitación en cuanto al alcance de la presente invención, una realización de la unidad de preparación de la muestra332se muestra como un filtro de sangre1500, como se ilustra enFigs.15 y 16, dóndeHIGO. 15es una vista lateral de una realización de un filtro, yHIGO. dieciséisEs una vista en perspectiva explosionada del filtro.

Como se muestra en la realización deHIGO. 15, filtrar1500que incluye una vivienda1501con una entrada1503, una primera salida1505y una segunda salida1507.Alojamiento1501contiene una membrana1509que divide el volumen interno de la carcasa1501en un primer volumen1502que incluyen entrada1503y primera salida1505y un segundo volumen1504.HIGO.dieciséismuestra una realización del filtro1500como incluir un primer plato1511Tener entrada1503y salida1505, un primer espaciador1513Tener una apertura formando el primer volumen1502, un segundo espaciador1515teniendo una abertura que forma el segundo volumen1504y un segundo plato1517teniendo salida1507.

Filtrar1500proporciona un filtrado continuo de plasma sanguíneo de sangre completa.Así, por ejemplo, cuando se proporciona un flujo de sangre entera en la entrada1503y se aplica un ligero vacío al segundo volumen1504lado de la membrana1509, la membrana filtra los glóbulos de los glóbulos y el plasma sanguíneo a través de la segunda salida1507.Preferiblemente, hay un flujo sanguíneo transversal a través de la superficie de la membrana1509para evitar que los glóbulos obstruyan el filtro1500.En consecuencia, en una realización de la entrada1503y primera salida1505Puede configurarse para proporcionar el flujo transversal a través de la membrana.1509.

En una realización, membrana1509es una película de polímero delgada y fuerte.Por ejemplo, el filtro de membrana puede ser una película de poliéster o policarbonato de 10 micras de espesor.Preferiblemente, el filtro de membrana tiene una superficie lisa de vidrio, y los agujeros son uniformes, de tamaño preciso y claramente definido.El material de la película puede ser químicamente inerte y tener características de unión a proteínas bajas.

Una forma de fabricar membrana1509es con un proceso de grabado de pista.Preferiblemente, la película "en bruto" está expuesta a partículas cargadas en un reactor nuclear, lo que deja "pistas" en la película.Las pistas se pueden grabar a través de la película, lo que da como resultado agujeros que son de tamaño preciso y uniformemente cilíndrico.Por ejemplo, Ge Osmonics, Inc. (4636 Somerton Rd. Trose, Pa. 19053-6783) utiliza un proceso similar para fabricar un material que sirve adecuadamente como filtro de membrana.La superficie El filtro de membrana representado anteriormente es una película de policarbonato de Ge Osmonics.

Como un ejemplo del uso del filtro1500, el plasma de 3 cc de sangre se puede extraer utilizando una película de grabado en pista de policarbonato ("PCTE") como el filtro de membrana.El PCTE puede tener un tamaño de poro de 2 μm y un área efectiva de 170 milímetros².Preferiblemente, el tubo conectado a los puertos de suministro, escape y plasma tiene un diámetro interno de 1 milímetro.En una realización de un método empleado con esta configuración, 100 μl de plasma se pueden extraer inicialmente de la sangre.Después de que la solución salina se usa para enjuagar el lado de suministro de la célula, se pueden extraer otros 100 μl de plasma transparente.La tasa de extracción en plasma en este método y configuración puede ser de aproximadamente 15-25 μl/min.

El uso de un mecanismo de flujo continuo para extraer plasma puede proporcionar varios beneficios.En una realización preferida, el mecanismo de flujo continuo es reutilizable con múltiples muestras, y hay un traspaso de muestra insignificante para contaminar muestras posteriores.Una realización también puede eliminar la mayoría de las situaciones en las que puede ocurrir un tapón.Además, una configuración preferida proporciona un volumen interno bajo.

Se puede encontrar información adicional sobre filtros, métodos de uso y tecnologías relacionadas en la Publicación de la Solicitud de Patentes de EE. UU. No. 2005/0038357, publicada el 17 de febrero de 2005, titulado Elemento de muestra con material de barrera;y la solicitud de patente de EE. UU. Ser.No. 11/122,794, archivado el 5 de mayo de 2005, titulado Elemento de muestra con separador.El contenido completo de la publicación y la solicitud de patentes mencionadas anteriormente se incorporan por referencia en este documento y forman parte de esta especificación.

Sección IV.B - Sistema de detección Analyte

Una realización del sistema de detección de analitos334, que no está destinado a limitar el alcance de la presente invención, se muestra enHIGO.17como sistema óptico de detección de analitos1700. Sistema de detección de analitos1700está adaptado para medir espectros de plasma sanguíneo. El plasma sanguíneo proporcionado al sistema de detección de analitos.334puede ser proporcionado por la unidad de preparación de la muestra332, incluyendo, entre otros, un filtro1500.

Sistema de detección de analitos1700comprende una fuente de energía1720dispuesto a lo largo de un eje X importante de sistema1700.Cuando se activa, la fuente de energía1720genera un haz de energía E que avanza desde la fuente de energía1720A lo largo del eje principal X. En una realización, la fuente de energía1720comprende una fuente infrarroja y el haz de energía E comprende un haz de energía infrarroja.

El haz de energía E pasa a través de un filtro óptico1725También situado en el eje principal X, antes de llegar a una región de la sonda1710. Región de la sonda1710es la parte del aparato322en la ruta de un haz E energizado E que se adapta para aceptar una muestra de material S. en una realización, como se muestra enHIGO.17, región de sonda1710se adapta para aceptar un elemento de muestra o una cubeta1730, que admite o contiene la muestra de material S. en una realización de la presente invención, elemento de muestra1730es una parte del pasaje113, como un tubo o una célula óptica.Después de pasar por el elemento de muestra1730y la muestra s, el haz de energía E alcanza un detector1745.

Como se usa en este documento, el "elemento de muestra" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, estructuras que tienen una cámara de muestra y al menos una pared de la cámara de muestra, pero más generalmente incluye cualquiera de una serie de estructuras quepuede sostener, soportar o contener una muestra de material y que permite que la radiación electromagnética pase a través de una muestra retenida, soportada o contenida;por ejemplo, una cubeta, tira de prueba, etc.

En una realización de la presente invención, elemento de muestra1730forma una porción desechable del casete820, y las porciones restantes del sistema1700formar porciones de instrumento810y región de sonda1710es la región de la sonda1002.

Con más referencia aHIGO.17, el detector1745responde al incidente de radiación al respecto generando una señal eléctrica y pasando la señal al procesador210para analizar.Basado en la (s) señal (s) pasada por el detector1745, el procesador calcula la concentración de los analitos de interés en la muestra S, y/o las características de absorbancia/transmitancia de la muestra S en una o más longitudes de onda o bandas de longitud de onda empleadas para analizar la muestra.El procesador210calcula las concentración (s), absorbancia (s), transmitancia (s), etc. al ejecutar un algoritmo de procesamiento de datos o instrucciones de programa que residen dentro de la memoria212accesible por el procesador210.

En la realización que se muestra enHIGO.17, el filtro1725puede comprender un filtro de banda de gas variable, para facilitar el cambio, con el tiempo y/o durante una medición tomada con aparato322, la banda de longitud de onda o longitud de onda del haz de energía E que puede pasar el filtro1725Para su uso en el análisis de la muestra S. (en varias otras realizaciones, el filtro1725se puede omitir por completo.) Algunos ejemplos de un filtro de banda variable utilizable con aparatos322Incluya, pero no se limitan a una rueda de filtro (discutida con más detalle a continuación), un filtro electrónicamente sintonizable, como los fabricados por Aegis Semiconductor (Woburn, Mass.), Un filtro personalizado que utiliza una "plataforma de películas delgadas activas",Un interferómetro Fabry-Perot, como los fabricados por Scientific Solutions, Inc. (North Chelmsford, Massachusetts), un filtro sintonizable de cristal líquido (LCFP) personalizado o un monocrómetro sintonizable, como una horiba (Jobin Yvon,Inc. (Edison, N.J.) Tipo H1034 con rejilla de 7-10 μm o un sistema diseñado a medida.

En un sistema de detección de realizaciones1700, filtrar1725Comprende un filtro de banda de paso variable, para facilitar el cambio, a lo largo del tiempo y/o durante una medición realizada con el sistema de detección.1700, la banda de longitud de onda o longitud de onda del haz de energía E que puede pasar el filtro25para su uso en el análisis de la muestra S. Cuando el haz de energía E se filtra con un filtro de banda de paso variable, las características de absorción/transmitancia de la muestra S se pueden analizar en varias longitudes de onda o bandas de longitud de onda de una manera secuencial separada. Como ejemplo, supongamos que se desea analizar la muestra S en N longitudes de onda separadas (Longitud de onda1a través de la longitud de onda n).El filtro de banda variable se opera o ajusta primero para permitir que el haz de energía E pase a longitud de onda1, mientras bloquea sustancialmente el haz E en la mayoría o todas las otras longitudes de onda a las que el detector1745es sensible (incluidas las longitudes de onda2-NORTE).Las propiedades de absorción/transmitancia de las muestras se miden a la longitud de onda1, basado en el haz E que pasa a través de la muestra S y alcanza el detector1745.El filtro de banda variable se opera o ajusta para permitir que el haz de energía E pase a longitud de onda2, mientras que bloquea sustancialmente otras longitudes de onda como se discutió anteriormente;La muestra s se analiza luego en la longitud de onda2como se hizo en la longitud de onda1. Este proceso se repite hasta que se hayan empleado todas las longitudes de onda de interés para analizar la muestra S. Luego, el procesador puede analizar los datos de absorción/transmitancia recopilados.210para determinar la concentración del analito(s) de interés en la muestra de material S. Los espectros medidos de la muestra S se denominan aquí en general como C_s(L_i), es decir, un espectro dependiente de la longitud de onda en los que C_ses, por ejemplo, una transmitancia, una absorbancia, una densidad óptica o alguna otra medida de las propiedades ópticas de las muestras que tienen valores en o aproximadamente una serie de longitudes de onda λ_i, donde varía sobre el número de medidas tomadas.La medición c_s(L₁) es una matriz lineal de mediciones que alternativamente se escribe como CS_i.

La región espectral del sistema1700Depende de la técnica de análisis y el analito y las mezclas de interés.Por ejemplo, una región espectral útil para la medición de glucosa en la sangre usando espectroscopía de absorción es el IR medio (por ejemplo, aproximadamente 4 micras a aproximadamente 11 micras).En un sistema de realización1700, fuente de energía1720produce un haz E que tiene una salida en el intervalo de aproximadamente 4 micras a aproximadamente 11 micras. Aunque el agua es el principal contribuyente a la absorción total en esta región espectral, los picos y otras estructuras presentes en el espectro sanguíneo desde aproximadamente 6,8 micrones a 10,5 micrones se deben a los espectros de absorción de otros componentes sanguíneos. Se ha encontrado que la región de 4 a 11 micrómetros es ventajosa porque la glucosa tiene una fuerte estructura de pico de absorción de aproximadamente 8,5 a 10 micrómetros, mientras que la mayoría de los demás constituyentes de la sangre tienen un espectro de absorción bajo y plano en el rango de 8,5 a 10 micrómetros. Las principales excepciones son el agua y la hemoglobina, las cuales interfieren en esta región.

La cantidad de detalle espectral proporcionado por el sistema.1700Depende de la técnica de análisis y del analito y mezcla de interés. Por ejemplo, la medición de glucosa en sangre mediante espectroscopia de absorción de infrarrojo medio se logra con de 11 a 25 filtros dentro de una región espectral. En un sistema de realización1700, fuente de energía1720produce una viga E que tiene una salida en el rango de aproximadamente 4 micras a aproximadamente 11 micras, y filtra1725Incluya una serie de filtros de banda estrechos dentro de este rango, cada uno de los cuales permite solo energía de una cierta banda de longitud de onda o banda de longitud de onda para que pasen.Así, por ejemplo, un filtro de realización1725Incluye una rueda de filtro que tiene 11 filtros con una longitud de onda nominal aproximadamente igual a una de las siguientes veces: 3 μm, 4.06 μm, 4.6 μm, 4.9 μm, 5.25 μm, 6.12 μm, 6.47 μm, 7.98 μm, 8.35 μm, 9.65 μm y y y y y y y y y y12.2 μm.

En una realización, los filtros infrarrojos individuales de la rueda del filtro son pilas dieléctricas de banda estrechas de múltiples cavidades en sustratos de germanio o zafiro, fabricados por OCLI (JDS Uniphase, San José, California) o Spectrogon US, Inc. (Parsippany, N.J.).Así, por ejemplo, cada filtro puede ser nominalmente de 1 milímetro de espesor y 10 milímetros cuadrados.La transmisión máxima de la pila de filtro es típicamente entre 50% y 70%, y los anchos de banda son típicamente entre 150 nm y 350 nm con longitudes de onda central entre 4 y 10 μm.Alternativamente, también se proporciona un segundo filtro IR de bloqueo frente a los filtros individuales.La sensibilidad a la temperatura es preferiblemente <0.01% por grado C para ayudar a mantener mediciones casi constantes sobre condiciones ambientales.

En una realización, el sistema de detección1700calcula una lectura de concentración de analito midiendo primero la radiación electromagnética detectada por el detector1745en cada longitud de onda central o banda de longitud de onda, sin el elemento de muestra1730presente en el eje principal X (esto se conoce como lectura de “aire”). En segundo lugar, el sistema1700Mide la radiación electromagnética detectada por el detector.1745para cada longitud de onda central, o banda de longitud de onda, con la muestra de material S presente en el elemento de muestra1730, y el elemento de muestra y la muestra S en posición en el eje principal X (es decir, una lectura "húmeda"). Finalmente, el procesador210Calcula la (s) concentración (s), la absorbancia (s) y/o las transmitencias relacionadas con la muestra S en función de estas lecturas compiladas.

En una realización, la pluralidad del aire y las lecturas húmedas se utilizan para generar un espectro corregido de longitud de ruta de la siguiente manera.Primero, las mediciones se normalizan para dar la transmisión de la muestra en cada longitud de onda.Usar una medición de señal y referencia en cada longitud de onda, y dejar S_irepresentar la señal del detector1745en la longitud de onda I y R_irepresentar la señal del detector en la longitud de onda I, la transmitancia, t_ien longitud de onda puedo calcular como t_i= S_i(mojado)/S_i(aire).Opcionalmente, los espectros pueden calcularse como la densidad óptica, OD_i, como −log (t_i).A continuación, se analiza la transmisión sobre el rango de longitud de onda de aproximadamente 4.5 μm a aproximadamente 5.5 μm para determinar la longitud de ruta.Específicamente, dado que el agua es la especie de sangre absorbente primaria sobre esta región de longitud de onda, y dado que la densidad óptica es el producto de la longitud de ruta óptica y el coeficiente de absorción conocido del agua (OD = lσ, donde L es la longitud de ruta óptica y σ es elCoeficiente de absorción), cualquiera de varios procedimientos de ajuste de curvas estándar puede usarse para determinar la longitud de ruta óptica, L a partir del OD medido.La longitud de ruta se puede usar para determinar el coeficiente de absorción de la muestra en cada longitud de onda.Alternativamente, la longitud de ruta óptica se puede usar en cálculos adicionales para convertir los coeficientes de absorción en densidad óptica.

Las muestras de sangre pueden prepararse y analizarse mediante el sistema.1700en una variedad de configuraciones. En una realización, la muestra S se obtiene extrayendo sangre, ya sea usando una jeringa o como parte de un sistema de flujo sanguíneo, y transfiriendo la sangre a la cámara de muestra.903. En otra realización, la muestra S se introduce en un recipiente de muestra que es una cámara de muestra.903adaptado para la inserción en el sistema1700.

HIGO.44representa otra realización del sistema de detección de analitos1700, que puede ser generalmente similar a la realización ilustrada enHIGO.17, excepto como más detallado a continuación.Cuando sea posible, se identifican elementos similares con números de referencia idénticos en la representación de las realizaciones deFigs.17 y 44.

El sistema de detección1700se muestra en laHIGO.44Incluye un colimador30ubicado entre fuente1720y filtrar1725y una óptica de muestreo de haz90entre el filtro y el elemento de muestra1730.Filtrar1725Incluye un filtro primario40y un conjunto de rueda de filtro4420que puede insertar uno de una pluralidad de filtros ópticos en el haz de energía E. Sistema1700También incluye un detector de muestras150puede ser generalmente similar al detector de muestras1725, excepto como más detallado a continuación.

Como se muestra enHIGO.44, haz de energía E desde la fuente1720pasa por el colimador30a través del cual el antes de llegar a un filtro óptico primario40que está dispuesto aguas abajo de un extremo ancho36del colimador30.Filtrar1725está alineado con la fuente1720y colimador30en el eje X principal y se configura preferiblemente para operar como un filtro de banda ancha, lo que permite solo una banda seleccionada, p.Entre aproximadamente 2.5 μm y aproximadamente 12.5 μm, de longitudes de onda emitidas por la fuente1720Pasarlo, como se discute a continuación.En una realización, la fuente de energía1720comprende una fuente infrarroja y el haz de energía E comprende un haz de energía infrarroja.Una fuente de energía adecuada1720Es el Toma Tech ™ IR-50 disponible en Hawkeye Technologies of Milford, Conn.

Con más referencia aHIGO.44, filtro primario40está montado en una máscara44de modo que solo aquellas porciones del haz de energía E que son incidentes en el filtro primario40puede pasar el plano del conjunto del filtro primario de máscara.El filtro primario40generalmente está centrado y orientado ortogonal al eje principal x y es preferiblemente circular (en un plano ortogonal al eje principal x) con un diámetro de aproximadamente 8 mm.Por supuesto, se puede emplear cualquier otro tamaño o forma adecuada.Como se discutió anteriormente, el filtro primario40Preferiblemente funciona como un filtro de banda ancha.En la realización ilustrada, el filtro primario40Preferiblemente solo permite longitudes de onda de energía entre aproximadamente 4 μm y aproximadamente 11 μm para pasar por cada vez.Sin embargo, se pueden seleccionar otros rangos de longitudes de onda.El filtro primario40Reduce ventajosamente la carga de filtrado de los filtros ópticos secundarios60dispuesto aguas abajo del filtro primario40y mejora el rechazo de la radiación electromagnética que tiene una longitud de onda fuera de la banda de longitud de onda deseada.Además, el filtro primario40Puede ayudar a minimizar el calentamiento de los filtros secundarios.60por el haz de energía E que lo atraviesa. A pesar de estas ventajas, el filtro primario40y/o mascarilla44puede omitirse en realizaciones alternativas del sistema1700se muestra en laHIGO.44.

El filtro primario40se configura preferiblemente para mantener sustancialmente sus características de funcionamiento (longitud de onda central, ancho de banda de paso) donde parte o la totalidad del haz de energía E se desvía de la incidencia normal por un ángulo de cono de hasta unos doce grados en relación con el eje principal X. en más realizaciones,Este ángulo del cono puede ser de hasta 15 a 35 grados, o desde aproximadamente 15 grados o 20 grados.El filtro primario40Se puede decir que "mantiene sustancialmente" sus características operativas en las que cualquier cambio en el mismo no sea insuficiente para afectar el rendimiento u operación del sistema de detección1700De una manera que plantearía preocupaciones significativas para los usuarios del sistema en el contexto en el que el sistema1700está empleado.

En la realización ilustrada enHIGO.44, conjunto de la rueda del filtro4420Incluye una rueda de filtro óptico50y un motor paso a paso70conectado a la rueda de filtro y configurado para generar una fuerza para girar la rueda de filtro50.Además, un sensor de posición80está dispuesto sobre una parte de la circunferencia de la rueda del filtro50y se puede configurar para detectar la posición angular de la rueda del filtro50y para generar una señal de posición de la rueda del filtro correspondiente, lo que indica qué filtro está en su posición en el eje principal X. Alternativamente, el motor paso a paso70puede configurarse para rastrear o contar sus propias rotación (s), rastreando así la posición angular de la rueda del filtro y pasar una señal de posición correspondiente al procesador210.Dos sensores de posición adecuados son los modelos EE-SPX302-W2A y EE-SPX402-W2A disponibles en Omron Corporation de Kyoto, Japón.

Rueda de filtro óptico50se emplea como un filtro de banda variable, para colocar selectivamente los filtros secundarios60en el eje principal x y/o en el haz de energía E. la rueda del filtro50Por lo tanto, puede sintonizar selectivamente la(s) longitud(es) de onda del haz de energía E aguas abajo de la rueda.50. Estas longitudes de onda varían según las características del filtro secundario.60Montado en la rueda de filtro.50.La rueda del filtro50posiciona los filtros secundarios60En el haz de energía E de una manera "uno en el tiempo" para variar secuencialmente, como se discutió anteriormente, las longitudes de onda o las bandas de longitud de onda empleadas para analizar la muestra de material S. una alternativa a la rueda del filtro50es un filtro lineal traducido por un motor (no se muestra).El filtro lineal puede ser, por ejemplo, una matriz lineal de filtros separados o un solo filtro con propiedades del filtro que cambian en una dimensión lineal.

En arreglos alternativos, el filtro primario único40representado enHIGO.44puede reemplazarse o complementarse con filtros primarios adicionales montados en la rueda del filtro50aguas arriba de cada uno de los filtros secundarios60. Como otra alternativa más, el filtro primario40podría implementarse como una rueda de filtros primarios (no mostrado) para colocar diferentes filtros primarios en el eje principal X en diferentes momentos durante el funcionamiento del sistema de detección.1700, o como filtro sintonizable.

La rueda de filtros50, en la realización representada enHIGO.45, puede comprender un cuerpo de rueda52y una pluralidad de filtros secundarios60dispuesto en el cuerpo52, el centro de cada filtro es equidistante desde un centro de rotación RC del cuerpo de la rueda.La rueda del filtro50está configurado para rotar alrededor de un eje que es (i) paralelo al eje principal x y (ii) espaciado desde el eje principal x por una distancia ortogonal aproximadamente igual a la distancia entre el centro de rotación RC y cualquiera de los centros (s) centrales (s)de los filtros secundarios60.Bajo esta disposición, la rotación del cuerpo de la rueda52Avanza cada uno de los filtros secuencialmente a través del Eje X principal, para actuar sobre el haz de energía E. Sin embargo, dependiendo del análisis de interés o la velocidad de medición deseada, solo un subconjunto de los filtros en la rueda50puede emplearse en una serie de mediciones determinada. Una muesca en la posición de inicio54Se puede proporcionar para indicar la posición inicial de la rueda.50a un sensor de posición80.

En una realización, el cuerpo de la rueda52se puede formar de plástico moldeado, con cada uno de los filtros secundarios60Tener, por ejemplo, un grosor de 1 mm y una configuración cuadrada de 10 mm × 10 mm o 5 mm × 5 mm.Cada uno de los filtros60, en esta realización del cuerpo de la rueda, está alineada axialmente con una abertura circular de 4 mm de diámetro, y los centros de apertura definen un círculo de aproximadamente 1.70 pulgadas de diámetro, que es concéntrico con el cuerpo de la rueda52.El cuerpo52en sí mismo es circular, con un diámetro exterior de 2.00 pulgadas.

Cada uno de los filtros secundarios60se configura preferiblemente para funcionar como un filtro de banda estrecho, lo que permite solo una banda de longitud de onda de energía o longitud de onda seleccionada (es decir, un haz de energía filtrado (EF) para pasar su vida. Como la rueda del filtro50gira alrededor de su centro de rotación RC, cada uno de los filtros secundarios60está, a su vez, dispuesto a lo largo del eje x principal para un tiempo de permanencia seleccionado correspondiente a cada uno de los filtros secundarios60.

El "tiempo de permanencia" para un filtro secundario determinado60es el intervalo de tiempo, en una ejecución de medición individual del sistema1700, durante las cuales ambas condiciones siguientes son verdaderas: (i) el filtro está dispuesto en el eje x principal;y (ii) la fuente1720está energizado.El tiempo de permanencia para un filtro dado puede ser mayor o igual al tiempo durante el cual el filtro se elimina en el eje X principal durante una ejecución de medición individual.En una realización del sistema de detección de analitos1700, el tiempo de permanencia correspondiente a cada uno de los filtros secundarios60es menos de aproximadamente 1 segundo.Sin embargo, los filtros secundarios60puede tener otros tiempos de permanencia, y cada uno de los filtros60puede tener un tiempo de permanencia diferente durante una ejecución de medición dada.

Del filtro secundario60, el haz de energía filtrado (EF) pasa a través de una óptica de muestreo de haz90, que incluye un divisor de haz4400dispuesta a lo largo del eje mayor X y que tiene una cara4400adispuesto en un ángulo incluido θ con respecto al eje principal X. El divisor4400Preferiblemente separa el haz de energía filtrado (EF) en un haz de muestra (ES) y un haz de referencia (ER).

Con más referencia aHIGO.44, el haz de muestra (ES) pasa a continuación a través de una primera lente4410alineado con el divisor4400a lo largo del eje principal X. la primera lente4410está configurado para enfocar el haz (s) de muestra generalmente a lo largo del eje x en la muestra del material S. La muestra S se dispuesta preferiblemente en un elemento de muestra1730Entre una primera ventana122y una segunda ventana124del elemento de muestra1730.El elemento de muestra1730además está dispuesto preferentemente de forma extraíble en un soporte4430, y el titular4430tiene una primera apertura132y una segunda apertura134configurado para alinearse con la primera ventana122y segunda ventana124, respectivamente.Alternativamente, el elemento de muestra1730y las muestras se pueden eliminar en el eje X principal sin el uso del titular4430.

Al menos una fracción del (ES) de la muestra se transmite a través de la muestra S y continúa en una segunda lente4440dispuesta a lo largo del eje principal X. La segunda lente4440está configurado para enfocar el haz de muestra (Es) en un detector de muestra150, aumentando así la densidad de flujo del haz de muestra (Es) que incide sobre el detector de muestra.150.El detector de muestras150está configurado para generar una señal correspondiente al haz de muestra detectado y para pasar la señal a un procesador210, como se discutió con más detalle a continuación.

Óptica de muestreo de haz90Además incluye una tercera lente160y un detector de referencia170.El haz de referencia (ER) está dirigido por la óptica de muestreo de haz90del divisor de haz4400a la tercera lente160dispuesto a lo largo de un eje menor y generalmente ortogonal al eje principal X. la tercera lente160está configurado para enfocar el haz de referencia (ER) en el detector de referencia170, aumentando así la densidad de flujo del haz de referencia (Er) que incide sobre el detector de referencia170. En una realización, las lentes4410,4440,160puede formarse a partir de un material que es altamente transmisivo de la radiación infrarroja, por ejemplo, germanio o silicio.Además, cualquiera de las lentes4410,4440y160puede implementarse como un sistema de lentes, dependiendo del rendimiento óptico deseado.El detector de referencia170también está configurado para generar una señal correspondiente al haz de referencia detectado (ER) y para pasar la señal al procesador210, como se discutió con más detalle a continuación.Excepto como se indica a continuación, la muestra y los detectores de referencia150,170puede ser generalmente similar al detector1745ilustrado enHIGO.17.Basado en señales recibidas de la muestra y los detectores de referencia150,170, el procesador210Calcula las concentración (s), absorbancia (s), transmitancia (s), etc. relacionadas con la muestra s ejecutando un algoritmo de procesamiento de datos o instrucciones del programa que residen dentro de la memoria212accesible por el procesador210.

En variaciones adicionales del sistema de detección1700representado enHIGO.44, óptica de muestreo de haz90, incluido el divisor de haz4400, detector de referencia170y se pueden omitir otras estructuras en el eje menor, especialmente cuando la intensidad de salida de la fuente1720es lo suficientemente estable como para obviar cualquier necesidad de hacer referencia a la intensidad de la fuente en la operación del sistema de detección1700.Así, por ejemplo, los detectores pueden generar señales suficientes170y150con uno o más lentes4410,4440,160omitido.Además, en cualquiera de las realizaciones del sistema de detección de analitos1700revelado aquí, el procesador210y/o memoria212puede residir parcial o totalmente en una computadora personal estándar ("PC") junto con el sistema de detección1700.

HIGO.46representa una vista transversal parcial de otra realización de un sistema de detección de analitos1700, que puede ser generalmente similar a cualquiera de las realizaciones ilustradas enFigs.17,44, y45, excepto como más detallado a continuación.Cuando sea posible, se identifican elementos similares con números de referencia idénticos en la representación de las realizaciones deFigs.17,44, y45.

La fuente de energía1720de la encarnación deHIGO.46preferiblemente comprende un área emisor22que se centra sustancialmente en el eje principal X. En una realización, el área del emisor22puede ser de forma cuadrada.Sin embargo el área emisor22puede tener otras formas adecuadas, como rectangular, circular, elíptica, etc. Un área de emisor adecuada22es un cuadrado de aproximadamente 1,5 mm en un lado;Por supuesto, se puede emplear cualquier otra forma o dimensión adecuada.

La fuente de energía1720Se configura preferiblemente para operar de manera selectiva a una frecuencia de modulación entre aproximadamente 1 Hz y 30 Hz y tiene una temperatura de funcionamiento máxima de entre aproximadamente 1070 grados Kelvin y 1170 grados Kelvin.Además, la fuente1720Preferiblemente funciona con una profundidad de modulación superior a aproximadamente el 80% en todas las frecuencias de modulación.La fuente de energía1720Preferiblemente emite radiación electromagnética en cualquiera de una serie de rangos espectrales, por ejemplo, dentro de las longitudes de onda infrarrojas;en las longitudes de onda de infrarrojo medio;por encima de aproximadamente 0,8 μm;entre aproximadamente 5.0 μm y aproximadamente 20.0 μm;y/o entre aproximadamente 5.25 μm y aproximadamente 12.0 μm.Sin embargo, en otras realizaciones, el sistema de detección1700puede emplear una fuente de energía1720que no está modulado y/o que emite en longitudes de onda que se encuentran desde el espectro visible a través del espectro de microondas, por ejemplo, en cualquier lugar de aproximadamente 0.4 μm a más de aproximadamente 100 μm.En otras realizaciones aún, la fuente de energía1720puede emitir radiación electromagnética en longitudes de onda entre aproximadamente 3,5 μm y aproximadamente 14 μm, o entre aproximadamente 0,8 μm y aproximadamente 2,5 μm, o entre aproximadamente 2,5 μm y 20 μm, o entre aproximadamente 20 μm y aproximadamente 100 μm, o entre aproximadamente 6,85 μm y aproximadamente 10,10 µm. En otras realizaciones más, la fuente de energía1720puede emitir radiación electromagnética dentro del rango de radiofrecuencia (RF) o el rango de terahercios. Todas las características operativas mencionadas anteriormente son meramente ejemplares y la fuente1720puede tener características operativas adecuadas para su uso con el sistema de detección de analitos1700.

Una fuente de alimentación (no mostrada) para la fuente de energía.1720Se está configurado preferiblemente para operar de manera selectiva con un ciclo de trabajo de entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 70%.Además, la fuente de alimentación se configura preferiblemente para operar de forma selectiva a una frecuencia de modulación de aproximadamente 10 Hz, o entre aproximadamente 1 Hz y aproximadamente 30 Hz.El funcionamiento de la fuente de alimentación puede ser en forma de una onda cuadrada, una onda sinusoidal o cualquier otra forma de onda definida por un usuario.

Con más referencia aHIGO.46, el colimador30comprende un tubo30acon una o más superficies internas altamente reflectantes32que divergen de un extremo aguas arriba relativamente estrecho34a un extremo aguas abajo relativamente ancho36a medida que se extienden aguas abajo, lejos de la fuente de energía1720. el extremo estrecho34define una apertura aguas arriba34aque está situado adyacente al área del emisor22y permite la radiación generada por el área del emisor para propagar aguas abajo en el colimador.El extremo ancho36Define una apertura aguas abajo36a.Como el área del emisor22, cada una de las superficies internas (s)32, apertura aguas arriba34ay apertura aguas abajo36apreferentemente está sustancialmente centrado en el eje mayor X.

Como se ilustra enHIGO.46, la(s) superficie(s) interior(es)32del colimador puede tener una forma generalmente curva, tal como una forma parabólica, hiperbólica, elíptica o esférica. Un colimador adecuado30es un concentrador parabólico compuesto (CPC).En una realización, el colimador30puede tener hasta aproximadamente 20 mm de longitud.En otra realización, el colimador30puede tener hasta unos 30 mm de longitud.Sin embargo, el colimador30puede tener cualquier longitud y la (s) superficie (s) interna (s)32puede tener cualquier forma, adecuada para su uso con el sistema de detección de analitos1700.

Las superficies internas32del colimador30hacer que los rayos que componen el haz de energía E se enderecen (es decir, se propaguen en ángulos cada vez más paralelos al eje principal X) a medida que el haz E avanza aguas abajo, de modo que el haz de energía E se vuelve cada vez más o sustancialmente cilíndrico y se orienta sustancialmente paralelo al eje principal. eje X. En consecuencia, las superficies internas32son altamente reflectantes y mínimamente absorbentes en las longitudes de onda de interés, como las longitudes de onda infrarrojas.

El tubo30aen sí puede estar fabricado de un material rígido como aluminio, acero o cualquier otro material adecuado, siempre que las superficies internas32están recubiertos o tratados para ser altamente reflexivos en las longitudes de onda de interés.Por ejemplo, se puede emplear un recubrimiento de oro pulido.Preferiblemente, las superficies internas (s)32del colimador30Defina una sección transversal circular cuando se ve ortogonal al eje principal X;Sin embargo, otras formas transversales, como un cuadrado u otras formas poligonales, formas parabólicas o elípticas pueden emplearse en realizaciones alternativas.

Como se señaló anteriormente, la rueda del filtro50se muestra en laHIGO.46comprende una pluralidad de filtros secundarios60que preferiblemente funcionan como filtros de banda estrechos, cada filtro permite solo energía de una cierta banda de longitud de onda o una banda de longitud de onda para que pasen TherThrough.En una configuración adecuada para la detección de glucosa en una muestra S, la rueda del filtro50Comprende veinte o veintidós filtros secundarios.60, cada uno de los cuales está configurado para permitir que un haz de energía filtrada (Ef) viaje a través del mismo con una longitud de onda nominal aproximadamente igual a una de las siguientes: 3 μm, 4,06 μm, 4,6 μm, 4,9 μm, 5,25 μm, 6,12 μm, 6,47 μm , 7,98 µm, 8,35 µm, 9,65 µm y 12,2 µm. (Además, este conjunto de longitudes de onda se puede emplear con o en cualquiera de las realizaciones del sistema de detección de analitos.1700divulgado aquí.) Cada filtro secundario60La longitud de onda central es preferiblemente igual a la longitud de onda nominal deseada más o menos aproximadamente un 2%. Además, los filtros secundarios60están configurados preferiblemente para tener un ancho de banda de aproximadamente 0,2 µm, o alternativamente igual a la longitud de onda nominal más o menos aproximadamente 2%-10%.

En otra realización, la rueda de filtros50comprende veinte filtros secundarios60, cada uno de los cuales está configurado para permitir que un haz de energía filtrado (EF) viaja a therthrough con una longitudes de onda centrales nominales de: 4.275 μm, 4.5 μm, 4.7 μm, 5.0 μm, 5.3 μm, 6.056 μm, 7.15 μm, 7.3 μm, 7.5555555μM, 7.67 μm, 8.06 μm, 8.4 μm, 8.56 μm, 8.87 μm, 9.15 μm, 9.27 μm, 9.48 μm, 9.68 μm, 9.82 μm y 10.06 μm.(Este conjunto de longitudes de onda también se puede emplear con o en cualquiera de las realizaciones del sistema de detección de analitos1700revelado aquí.) En otra realización, los filtros secundarios60puede cumplir con cualquiera o combinación de las siguientes especificaciones: tolerancia de longitud de onda central de ± 0.01 μm;Tolerancia de ancho de banda de media potencia de ± 0.01 μm;transmisión máxima mayor o igual al 75%;pendiente de corte/corte inferior al 2%;coeficiente de temperatura de longitud de onda central menos de 0.01% por grado Celsius;atenuación fuera de la banda mayor que OD 5 de 3 μm a 12 μm;planitud inferior a 1.0 ondas a 0.6328 μm;Calidad de la superficie de E-E por MIL-F-48616;y grosor general de aproximadamente 1 mm.

En otra realización más, los filtros secundarios mencionados anteriormente pueden ajustarse a cualquiera o combinación de las siguientes especificaciones de ancho de banda de media potencia ("HPBW"):

Longitud de onda central

HPBW

(μm)

(μm)

4.275

0,05

4.5

0.18

4.7

0,13

5.0

0.1

5.3

0,13

6.056

0.135

7.15

0.19

7.3

0.19

7.55

0.18

7.67

0.197

8.06

0.3

8.4

0.2

8.56

0.18

8.87

0.2

9.15

0,15

9.27

0,14

9.48

0.23

9.68

0.3

9.82

0.34

10.06

0.2

En realizaciones aún más adicionales, los filtros secundarios pueden tener una tolerancia de longitud de onda central de ± 0.5% y una tolerancia de ancho de banda de media potencia de ± 0.02 μm.

Por supuesto, el número de filtros secundarios empleados, y las longitudes de onda del centro y otras características de las mismas pueden variar en realizaciones adicionales del sistema1700, si se emplean tales realizaciones adicionales para detectar glucosa u otros analitos en lugar o además de la glucosa.Por ejemplo, en otra realización, la rueda de filtro50puede tener menos de cincuenta filtros secundarios60. En otra realización más, la rueda de filtros50puede tener menos de veinte filtros secundarios60. En otra realización más, la rueda de filtros50puede tener menos de diez filtros secundarios60.

En una realización, los filtros secundarios60Cada uno mide aproximadamente 10 mm de largo por 10 mm de ancho en un plano ortogonal al Eje X Mayor X, con un grosor de aproximadamente 1 mm.Sin embargo, los filtros secundarios60puede tener cualquier otra dimensión (por ejemplo, más pequeña) adecuadas para la operación del sistema de detección de analitos1700.Además, los filtros secundarios60se configuran preferiblemente para operar a una temperatura de entre aproximadamente 5 ° C y aproximadamente 35 ° C y para permitir la transmisión de más de aproximadamente el 75% del haz de energía..

Según la realización ilustrada enHIGO.46, el filtro primario40funciona como un filtro de banda ancha y los filtros secundarios60dispuesto en la rueda de filtro50funcionan como filtros de banda estrecha. Sin embargo, un experto en la técnica se dará cuenta de que se pueden usar otras estructuras para filtrar longitudes de onda de energía según las realizaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, el filtro principal40Se puede omitir y/o se puede usar un filtro sintonizable electrónicamente o un interferómetro Fabry-Perot (no mostrado) en lugar de la rueda de filtros.50y filtros secundarios60.Tal filtro o interferómetro sintonizable se puede configurar para permitir, de manera secuencial, "de una a tiempo", cada una de un conjunto de longitudes de onda o bandas de longitud de onda de radiación electromagnética para pasarlo para su uso en el análisis de las muestras de material S.

Un tubo reflector98se posiciona preferiblemente para recibir el haz de energía filtrado (EF) a medida que avanza de los filtros secundarios60.El tubo del reflector98se asegura preferiblemente con respecto a los filtros secundarios60Para evitar sustancialmente la introducción de la radiación electromagnética estrazada, como la luz callejera, en el tubo del reflector98Desde fuera del sistema de detección1700. Las superficies internas del tubo reflector.98son altamente reflectantes en las longitudes de onda relevantes y preferiblemente tienen una forma cilíndrica con una sección transversal generalmente circular ortogonal al eje mayor y/o menor X, Y. Sin embargo, la superficie interior del tubo98puede tener una sección transversal de cualquier forma adecuada, como ovalada, cuadrada, rectangular, etc. Como el colimador30, el tubo del reflector98Puede formarse a partir de un material rígido como aluminio, acero, etc., siempre que las superficies internas estén revestidas o tratadas de otro modo para que sean altamente reflectantes en las longitudes de onda de interés. Por ejemplo, se puede emplear un revestimiento de oro pulido.

Según la realización ilustrada enHIGO.46, el tubo del reflector98preferiblemente comprende una sección importante98ay una sección menor98b.Como se muestra, el tubo del reflector98puede tener forma de T con la sección principal98atener una longitud mayor que la sección menor98b. En otro ejemplo, la sección principal98ay la sección menor98bpuede tener la misma longitud.La sección principal98ase extiende entre un primer extremo98Cy un segundo extremo98da lo largo del eje principal X. la sección menor98bse extiende entre la sección principal98ay un tercer final98miA lo largo del eje menor Y.

La sección principal98arealiza el haz de energía filtrado (EF) desde el primer extremo98Cal divisor de haz4400, que se encuentra en la sección principal98aen la intersección de los ejes principales y menores X, Y. La sección principal98atambién realiza el haz de muestra () desde el divisor de haz4400, a través de la primera lente4410y al segundo final98d. Desde el segundo final98del haz de muestra (Es) avanza a través del elemento de muestra1730, poseedor4430y segunda lente4440, y al detector de muestras150.Del mismo modo, la sección menor98bRealiza el haz de referencia (ER) a través de la óptica de muestreo de haz90del divisor de haz4400, a través de la tercera lente160Y al tercer extremo98mi. Desde el tercer extremo98miel haz de referencia (Er) avanza hacia el detector de referencia170.

El haz de muestra (ES) comprende preferiblemente de aproximadamente 75% a aproximadamente el 85% de la energía del haz de energía filtrado (EF).Más preferiblemente, el haz de muestra comprende aproximadamente el 80% de la energía del haz de energía filtrado (ES).El haz de referencia (ER) comprende preferiblemente entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 50% de la energía del haz de energía filtrado (ES).Más preferiblemente, el haz de referencia (ER) comprende aproximadamente el 20% de la energía del haz de energía filtrado (ET).Por supuesto, la muestra y las vigas de referencia pueden asumir cualquier proporción adecuada del haz de energía E.

El tubo del reflector98también alberga la primera lente4410y la tercera lente160.Como se ilustra enHIGO.46, el tubo del reflector98alberga la primera lente4410entre el divisor de haz4400y el segundo extremo98d.La primera lente4410está dispuesto preferiblemente de manera que un plano4612de la lente4410es generalmente ortogonal al eje principal X. Del mismo modo, el tubo98alberga la tercera lente160entre el divisor de haz4400y el tercer final98mi.La tercera lente160está dispuesto preferiblemente de manera que un plano162de la tercera lente160es generalmente ortogonal al eje menor Y. La primera lente4410y la tercera lente160cada uno tiene una distancia focal configurada para enfocar sustancialmente el haz de muestra (Es) y el haz de referencia (Er), respectivamente, cuando los haces (Es, Er) pasan a través de las lentes.4410,160.En particular, la primera lente4410está configurado y dispuesto en relación con el titular4430, para enfocar el haz de muestra (ES) de modo que sustancialmente todo el haz de muestra (ES) de muestra pase a través de la muestra de material S, que reside en el elemento de muestra1730.Del mismo modo, la tercera lente160está configurado para enfocar el haz de referencia (ER) de modo que sustancialmente todo el haz de referencia (ER) impide en el detector de referencia170.

El elemento de muestra1730se retiene dentro del titular4430, que está preferentemente orientado a lo largo de un plano generalmente ortogonal al eje mayor X. El soporte4430está configurado para desplazarse de manera deslizable entre una posición de carga y una posición de medición dentro del sistema de detección de analitos1700. En la posición de medición, el soporte4430contacta con un borde de tope136que se encuentra para orientar el elemento de muestra1730y la muestra s contenida en el eje principal X.

Los detalles estructurales del titular.4430representado enHIGO.46no son importantes, siempre que el soporte coloque el elemento de muestra1730y muestra S ON y sustancialmente ortogonal al Eje X Mayor X, al tiempo que permite que el haz de energía E pase a través del elemento de muestra y la muestra.Como con la realización representada enHIGO.44, el portador4430puede omitirse y el elemento de muestra1730colocado solo en la ubicación representada en el eje principal X. Sin embargo, el soporte4430es útil donde el elemento de muestra1730(que se analiza con más detalle a continuación) está construido a partir de un material muy frágil o quebradizo, como el fluoruro de bario, o está fabricado para ser extremadamente delgado.

Al igual que con la realización representada enHIGO.44, la muestra y los detectores de referencia150,170se muestra en laHIGO.46Responda al incidente de radiación al respecto generando señales y pasándolas al procesador210.Basado en estas señales recibidas de la muestra y los detectores de referencia150,170, el procesador210Calcula las concentración (s), absorbancia (s), transmitancia (s), etc. relacionadas con la muestra s ejecutando un algoritmo de procesamiento de datos o instrucciones del programa que residen dentro de la memoria212accesible por el procesador210.En variaciones adicionales del sistema de detección1700representado enHIGO.46, el divisor de haz4400, detector de referencia170y se pueden omitir otras estructuras en el eje menor, especialmente cuando la intensidad de salida de la fuente1720es lo suficientemente estable como para obviar cualquier necesidad de hacer referencia a la intensidad de la fuente en la operación del sistema de detección1700.

HIGO.47representa una vista seccional del detector de muestras150de acuerdo con una realización.Detector de muestras150está montado en una carcasa de detector152tener una parte receptora152ay una cubierta152b.Sin embargo, cualquier estructura adecuada puede usarse como detector de muestras150y vivienda152.La porción receptora152apreferiblemente define una apertura152Cy una cámara de lente152d, que generalmente están alineados con el eje x principal cuando la carcasa152está montado en el sistema de detección de analitos1700.La apertura152Cestá configurado para permitir que al menos una fracción del haz de muestra (Es) pase a través de la muestra S y el elemento de muestra1730para avanzar a través de la apertura152Cy en la cámara de lente152d.

La porción receptora152aalberga la segunda lente4440en la cámara de la lente152dproximal a la apertura152C.El detector de muestras150también está dispuesto en la cámara de lente152daguas abajo de la segunda lente4440tal que un plano de detección154del detector150es sustancialmente ortogonal al eje principal X. la segunda lente4440está colocado de manera que un avión142de la lente4440es sustancialmente ortogonal al eje principal X. la segunda lente4440está configurado y preferentemente dispuesto con respecto al soporte4430y el detector de muestras150, para enfocar sustancialmente todo el haz de muestra (Es) en el plano de detección154, aumentando así la densidad de flujo del haz de muestra (Es) que incide sobre el plano de detección.154.

Con más referencia aHIGO.47, un miembro de apoyo156preferiblemente sostiene el detector de muestras150en su lugar en la porción receptora152a.En la realización ilustrada, el miembro de soporte156es una primavera156dispuesto entre el detector de muestras150y la portada152b.La primavera156está configurado para mantener el plano de detección154del detector de muestras150sustancialmente ortogonal al eje mayor X. Una junta157está preferiblemente dispuesto entre la cubierta152by la porción de recepción152ay rodea al miembro de apoyo156.

La porción receptora152aPreferiblemente también alberga una placa de circuito impreso158dispuesto entre la junta157y el detector de muestras150. El tablero158se conecta al detector de muestras150a través de al menos un miembro de conexión150a.El detector de muestras150está configurado para generar una señal de detección correspondiente al incidente del haz (s) de muestra en el plano de detección154.El detector de muestras150comunica la señal de detección a la placa de circuito158a través del miembro de conexión150a, y el tablero158transmite la señal de detección al procesador210.

En una realización, el detector de muestras150comprende una carcasa generalmente cilíndrica150a, p.ej. un paquete de “lata de metal” tipo TO-39, que define una abertura de carcasa generalmente circular150bEn su final "aguas arriba".En una realización, la vivienda150atiene un diámetro de aproximadamente 0.323 pulgadas y una profundidad de aproximadamente 0.248 pulgadas, y la apertura150bPuede tener un diámetro de aproximadamente 0.197 pulgadas.

Una ventana de detector150Cestá dispuesto adyacente la apertura150b, con su superficie aguas arriba preferiblemente de aproximadamente 0.078 pulgadas (+/- 0.004 pulgadas) del plano de detección154. (El plano de detección154está ubicado aproximadamente a 0,088 pulgadas (+/−0,004 pulgadas) del borde aguas arriba de la carcasa150a, donde la carcasa tiene un espesor de aproximadamente 0,010 pulgadas). La ventana del detector150Ces preferiblemente transmisivo de energía infrarroja en al menos una banda de paso de 3-12 micras;En consecuencia, un material adecuado para la ventana150Ces germanio.Los puntos finales de la banda de pase pueden estar "propagados" aún más a menos de 2.5 micras, y/o más de 12.5 micras, para evitar la absorbancia innecesaria en las longitudes de onda de interés.Preferiblemente, la transmitancia de la ventana del detector150CNo varía en más del 2% en su banda de paso.La ventana150Ces preferiblemente de aproximadamente 0.020 pulgadas de espesor.El detector de muestras150Preferiblemente retiene sustancialmente sus características operativas en un rango de temperatura de -20 a +60 grados centígrados.

HIGO.48Representa una vista en sección del detector de referencia.170de acuerdo con una realización. El detector de referencia170está montado en una carcasa de detector172tener una parte receptora172ay una cubierta172b.Sin embargo, cualquier estructura adecuada puede usarse como detector de muestras150y vivienda152.La porción receptora172apreferiblemente define una apertura172Cy una cámara172dque generalmente están alineados con el eje menor y cuando la carcasa172está montado en el sistema de detección de analitos1700.La apertura172Cestá configurado para permitir que el haz de referencia (ER) avance a través de la apertura172Cy en la cámara172d.

La porción receptora172aalberga el detector de referencia170en la cámara172dproximal a la apertura172C.El detector de referencia170está dispuesto en la cámara172dtal que un plano de detección174del detector de referencia170es sustancialmente ortogonal al eje menor Y. la tercera lente160está configurado para enfocar sustancialmente el haz de referencia (ER) de modo que sustancialmente todo el haz de referencia (ER) impide en el plano de detección174, aumentando así la densidad de flujo del haz de referencia (ER) incidente en el plano de detección174.

Con más referencia aHIGO.48, un miembro de apoyo176preferiblemente sostiene el detector de referencia170en su lugar en la porción receptora172a.En la realización ilustrada, el miembro de soporte176es una primavera176dispuesto entre el detector de referencia170y la portada172b.La primavera176está configurado para mantener el plano de detección174del detector de referencia170sustancialmente ortogonal al eje menor Y. una junta177está preferiblemente dispuesto entre la cubierta172by la porción de recepción172ay rodea al miembro de apoyo176.

La porción receptora172aPreferiblemente también alberga una placa de circuito impreso178dispuesto entre la junta177y el detector de referencia170. El tablero178se conecta al detector de referencia170a través de al menos un miembro de conexión170a.El detector de referencia170está configurado para generar una señal de detección correspondiente al haz de referencia (Er) incidente en el plano de detección174.El detector de referencia170comunica la señal de detección a la placa de circuito178a través del miembro de conexión170a, y el tablero178transmite la señal de detección al procesador210.

En una realización, la construcción del detector de referencia170es generalmente similar al descrito anteriormente con respecto al detector de muestras150.

En una realización, los detectores de muestra y de referencia150,170ambos están configurados para detectar radiación electromagnética en un rango de longitud de onda espectral de entre aproximadamente 0,8 µm y aproximadamente 25 µm. Sin embargo, se puede seleccionar cualquier subconjunto adecuado del conjunto anterior de longitudes de onda. En otra realización, los detectores150,170están configurados para detectar radiación electromagnética en el rango de longitud de onda de entre aproximadamente 4 µm y aproximadamente 12 µm. Los planos de detección.154,174de los detectores150,170puede definir cada uno un área activa de aproximadamente 2 mm por 2 mm o de aproximadamente 1 mm por 1 mm a aproximadamente 5 mm por 5 mm;Por supuesto, se pueden emplear otras dimensiones y proporciones adecuadas.Además, los detectores150,170puede configurarse para detectar radiación electromagnética dirigida a la misma dentro de un ángulo de cono de aproximadamente 45 grados del eje principal X.

En una realización, la muestra y los subsistemas de detector de referencia150,170Puede comprender además un sistema (no mostrado) para regular la temperatura de los detectores. Un sistema de regulación de temperatura de este tipo puede comprender una fuente de calor eléctrica adecuada, un termistor y un control proporcional más integral más derivativo (PID). Estos componentes se pueden utilizar para regular la temperatura de los detectores.150,170a unos 35° C. Los detectores150,170También se puede operar opcionalmente a otras temperaturas deseadas.Además, el control del PID preferiblemente tiene una velocidad de control de aproximadamente 60 Hz y, junto con la fuente de calor y el termistor, mantiene la temperatura de los detectores150,170dentro de aproximadamente 0.1 ° C de la temperatura deseada.

los detectores150,170puede operar en un modo de voltaje o en un modo de corriente, en donde cualquiera de los modos de operación incluye preferiblemente el uso de un módulo de preamplificación. Detectores de modo de voltaje adecuados para usar con el sistema de detección de analitos1700aquí divulgados incluyen: modelos LIE 302 y 312 de InfraTec de Dresden, Alemania; modelo L2002 de BAE Systems de Rockville, Maryland; y el modelo LTS-1 de Dias de Dresde, Alemania. Los detectores de modo actual adecuados incluyen: modelos InfraTec LIE 301, 315, 345 y 355; y detectores de modo corriente 2×2 disponibles en Dias.

En una realización, uno o ambos detectores150,170puede cumplir las siguientes especificaciones, suponiendo una intensidad de radiación incidente de aproximadamente 9,26 × 10⁻⁴vatios (rms) por cm², con modulación de 10 Hz y dentro de un ángulo de cono de aproximadamente 15 grados: área del detector de 0,040 cm²(2 mm × 2 mm cuadrado);Entrada de detector de 3.70 × 10⁻⁵Watts (RMS) a 10 Hz;Sensibilidad del detector de 360 ​​voltios por vatio a 10 Hz;Salida del detector de 1.333 × 10⁻²voltios (rms) a 10 Hz;ruido de 8.00 × 10⁻⁸voltios/sqrtHz a 10 Hz; y relaciones señal-ruido de 1,67×10⁵rms/sqrtHz y 104,4 dB/sqrtHz; y detectividad de 1.00×10⁹cm2Hz/vatio.

En realizaciones alternativas, los detectores150,170puede comprender micrófonos y/u otros sensores adecuados para el funcionamiento del sistema de detección1700en modo fotoacústico.

Los componentes de cualquiera de las realizaciones del sistema de detección de analitos.1700puede estar parcial o completamente contenido en un recinto o carcasa (no mostrado) para evitar que la radiación electromagnética parásita, tal como luz parásita, contamine el haz de energía E. Se puede utilizar cualquier carcasa adecuada. Del mismo modo, los componentes del sistema de detección.1700se pueden montar en cualquier marco o chasis adecuado (no se muestra) para mantener su alineación operativa como se muestra enFigs.17,44, y46.El marco y la carcasa se pueden formar juntos como una sola unidad, miembro o colección de miembros.

En un método de operación, el sistema de detección de analitos1700se muestra en laHIGO.44o46Mide la concentración de uno o más analitos en la muestra de material S, en parte, comparando la radiación electromagnética detectada por la muestra y los detectores de referencia150,170.Durante la operación del sistema de detección1700, cada uno de los filtros secundarios60se alinea secuencialmente con el eje mayor X durante un tiempo de permanencia correspondiente al filtro secundario60. (Por supuesto, cuando se utiliza un filtro sintonizable electrónicamente o un interferómetro Fabry-Perot en lugar de la rueda de filtros50, el filtro o interferómetro sintonizable se ajusta secuencialmente a cada uno de un conjunto de longitudes de onda deseadas o bandas de longitud de onda en lugar de la alineación secuencial de cada uno de los filtros secundarios con el eje principal X.) La fuente de energía1720Luego se opera en (cualquier) frecuencia de modulación, como se discutió anteriormente, durante el período de tiempo de permanencia.El tiempo de permanencia puede ser diferente para cada filtro secundario60(o cada longitud de onda o banda a la que se ajusta el filtro o interferómetro sintonizable).En una realización del sistema de detección1700, el tiempo de permanencia para cada filtro secundario60es menos de aproximadamente 1 segundo.Uso de un tiempo de permanencia específico para cada filtro secundario60permite ventajosamente que el sistema de detección1700para operar durante un período de tiempo más largo en longitudes de onda donde los errores pueden tener un mayor efecto en el cálculo de la concentración de analito en la muestra de material S. En consecuencia, el sistema de detección1700puede funcionar durante un período de tiempo más corto en longitudes de onda donde los errores tienen menos efecto en la concentración del analito calculada. De lo contrario, los tiempos de permanencia pueden no ser uniformes entre los filtros/longitudes de onda/bandas empleados en el sistema de detección.

Para cada filtro secundario60alineado selectivamente con el eje mayor X, el detector de muestras150detecta la porción del haz de muestra (Es), en la longitud de onda o banda de longitud de onda correspondiente al filtro secundario60, que se transmite a través de la muestra de material S. El detector de muestras150genera una señal de detección correspondiente a la radiación electromagnética detectada y pasa la señal al procesador210.Simultáneamente, el detector de referencia170Detecta el haz de referencia (ER) transmitido a la banda de longitud de onda o de longitud de onda correspondiente al filtro secundario60.El detector de referencia170genera una señal de detección correspondiente a la radiación electromagnética detectada y pasa la señal al procesador210.Basado en las señales que se les pasan los detectores150,170, el procesador210calcula la concentración del analito(s) de interés en la muestra S, y/o las características de absorbancia/transmitancia de la muestra S en una o más longitudes de onda o bandas de longitud de onda empleadas para analizar la muestra. El procesador210Calcula la(s) concentración(es), absorbancia(s), transmitancia(s), etc. ejecutando un algoritmo de procesamiento de datos o instrucciones de programa que residen dentro de la memoria.212accesible por el procesador210.

La señal generada por el detector de referencia puede usarse para monitorear las fluctuaciones en la intensidad del haz de energía emitido por la fuente1720, que a menudo surgen fluctuaciones debido a los efectos de deriva, el envejecimiento, el desgaste u otras imperfecciones en la fuente misma.Esto permite el procesador210identificar los cambios en la intensidad de los haz (s) de muestra que son atribuibles a los cambios en la intensidad de emisión de la fuente1720, y no a la composición de la muestra S. Al hacerlo, se minimiza o elimina una fuente potencial de error en los cálculos de concentración, absorbancia, etc.

En una realización, el sistema de detección1700calcula una lectura de concentración de analito midiendo primero la radiación electromagnética detectada por los detectores150,170en cada longitud de onda central, o banda de longitud de onda, sin el elemento de muestra1730presente en el eje principal X (esto se conoce como lectura de “aire”). En segundo lugar, el sistema1700Mide la radiación electromagnética detectada por los detectores.150,170para cada longitud de onda central, o banda de longitud de onda, con la muestra de material S presente en el elemento de muestra1730y el elemento de muestra1730y muestra s en posición en el eje principal x (es decir, una lectura "húmeda").Finalmente, el procesador180Calcula la (s) concentración (s), la absorbancia (s) y/o las transmitencias relacionadas con la muestra S en función de estas lecturas compiladas.

En una realización, la pluralidad del aire y las lecturas húmedas se utilizan para generar un espectro corregido de longitud de ruta de la siguiente manera.Primero, las mediciones se normalizan para dar la transmisión de la muestra en cada longitud de onda.Usar una medición de señal y referencia en cada longitud de onda, y dejar S_irepresentar la señal del detector150en la longitud de onda I y R_irepresentar la señal del detector170en la longitud de onda i, la transmisión, τ_ise calcula como τ_i= S_i(mojado)/R_i(mojado)/S_i(aire)/r_i(aire).Opcionalmente, los espectros pueden calcularse como la densidad óptica, OD_i, como −log (t_i).

A continuación, se analiza la transmisión sobre el rango de longitud de onda de aproximadamente 4.5 μm a aproximadamente 5.5 μm para determinar la longitud de ruta.Específicamente, dado que el agua es la especie de sangre absorbente primaria sobre esta región de longitud de onda, y dado que la densidad óptica es el producto de la longitud de ruta óptica y el coeficiente de absorción conocido del agua (OD = lσ, donde L es la longitud de ruta óptica y σ es elCoeficiente de absorción), cualquiera de varios procedimientos de ajuste de curvas estándar puede usarse para determinar la longitud de ruta óptica, L a partir del OD medido.La longitud de ruta se puede usar para determinar el coeficiente de absorción de la muestra en cada longitud de onda.Alternativamente, la longitud de ruta óptica se puede usar en cálculos adicionales para convertir los coeficientes de absorción en densidad óptica.

La información adicional sobre los sistemas de detección de analitos, los métodos de uso de los mismos y las tecnologías relacionadas se pueden encontrar en la Publicación de Aplicación de Patentes de EE. UU. No mencionada e incorporada No. 2005/0038357, publicada el 17 de febrero de 2005, titulado Elemento de muestra con material de barrera.

Sección IV.C—Elemento de muestra

HIGO. 18es una vista superior de un elemento de muestra1730,HIGO. 19es una vista lateral del elemento de muestra, yHIGO. 20es una vista en perspectiva explosionada del elemento de muestra. En una realización de la presente invención, elemento de muestra1730incluye cámara de muestra903que está en comunicación fluida con y acepta sangre filtrada de la unidad de preparación de muestras332.El elemento de muestra1730comprende una cámara de muestra903definido por paredes de cámara de muestra1802.La cámara de muestra903está configurado para contener una muestra de material que se puede extraer de un paciente, para el análisis por el sistema de detección con el que el elemento de muestra1730está empleado.

En la realización ilustrada enFigs.18-19, la cámara de muestra903está definido por la primera y segunda paredes laterales de la cámara1802a,1802by paredes de la cámara superior e inferior1802C,1802d;Sin embargo, se puede emplear cualquier número y configuración adecuados de las paredes de la cámara.Al menos una de las paredes de la cámara superior e inferior1802C,1802dse forma a partir de un material que es suficientemente transmisivo de la (s) longitud (s) de radiación electromagnética que se emplean por el aparato de análisis de la muestra322(o cualquier otro sistema con el que se use el elemento de muestra).Una pared de cámara que es tan transmisiva puede denominarse una "ventana";En una realización, las paredes de la cámara superior e inferior1802C,1802dcomprender una primera y una segunda ventana para permitir que la(s) longitud(es) de onda relevante(s) de radiación electromagnética pasen a través de la cámara de muestra903. En otra realización, sólo una de las paredes de la cámara superior e inferior1802C,1802dcomprende una ventana;En dicha realización, la otra de las paredes de la cámara superior e inferior puede comprender una superficie reflectante configurada para reflejar la retroceso de cualquier energía electromagnética emitida en la cámara de muestra903por el sistema de detección de analitos con el que el elemento de muestra1730está empleado.En consecuencia, esta realización es muy adecuada para su uso con un sistema de detección de analitos en el que una fuente y un detector de energía electromagnética se encuentran en el mismo lado que el elemento de muestra.

En varias realizaciones, el material que conforma la (s) ventana (s) del elemento de muestra1730es completamente transmisivo, es decir, no absorbe ninguna de la radiación electromagnética de la fuente1720y filtros1725eso es incidente sobre ello. En otra realización, el material de la(s) ventana(s) tiene cierta absorción en el rango electromagnético de interés, pero su absorción es insignificante. En otra realización más, la absorción del material de la(s) ventana(s) no es despreciable, pero es estable durante un período de tiempo relativamente largo. En otra realización, la absorción de la(s) ventana(s) es estable sólo durante un período de tiempo relativamente corto, pero el aparato de análisis de muestras322está configurado para observar la absorción del material y eliminarlo de la medición del analito antes de que las propiedades del material puedan cambiar de manera mensurable. Materiales adecuados para formar la(s) ventana(s) del elemento de muestra.1730incluyen, entre otros, fluoruro de calcio, fluoruro de bario, germanio, silicio, polipropileno, polietileno o cualquier polímero con transmisividad adecuada (es decir, transmitancia por unidad de espesor) en las longitudes de onda relevantes. Cuando las ventanas están formadas a partir de un polímero, el polímero seleccionado puede tener una estructura isotáctica, atáctica o sindiotáctica, para mejorar el flujo de la muestra entre las ventanas. Un tipo de polietileno adecuado para construir el elemento de muestra.1730Es el tipo 220, extruido o moldeado por soplado, disponible en KUBE Ltd. de Staefa, Suiza.

En una realización, el elemento de muestra1730está configurado para permitir una transmisión suficiente de energía electromagnética que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 4 μm y aproximadamente 10.5 μm a través de la (s) ventana (s) de la misma.Sin embargo, el elemento de muestra1730se puede configurar para permitir la transmisión de longitudes de onda en cualquier rango espectral emitido por la fuente de energía1720.En otra realización, el elemento de muestra1730está configurado para recibir una potencia óptica de más de aproximadamente 1.0 MW/cm²del haz de muestra (Es) incidente sobre él para cualquier longitud de onda de radiación electromagnética transmitida a través del filtro1725. Preferiblemente, la cámara de muestra903del elemento de muestra1730está configurado para permitir que un haz de muestra (Es) avance hacia la muestra de material S dentro de un ángulo de cono de 45 grados desde el eje principal X (verHIGO.17) para pasar a través de él.

En la realización ilustrada enFigs.18-19, el elemento de muestra comprende además un paso de suministro1804extendiendo desde la cámara de muestra903a una apertura de suministro1806y un pasaje de ventilación1808extendiendo desde la cámara de muestra903a una abertura de ventilación1810. Mientras que las aberturas de ventilación y suministro1806,1810se muestran en un extremo del elemento de muestra1730, en otras realizaciones las aberturas pueden colocarse en otros lados del elemento de muestra1730, siempre y cuando esté en comunicación fluida con los pasajes1804y1808, respectivamente.

En funcionamiento, la apertura de suministro1806del elemento de muestra1730se coloca en contacto con la muestra de material S, como un fluido que fluye de un paciente.Luego el fluido se transporta a través del pasaje de suministro de muestra1804y en la cámara de muestra903mediante una bomba externa o por acción capilar.

Donde las paredes de la cámara superior e inferior1802C,1802dcomprenden ventanas, la distancia T (medida a lo largo de un eje sustancialmente ortogonal a la cámara de muestra903y/o ventanas1802a,1802bo, alternativamente, medido a lo largo de un eje de un haz de energía (tal como, entre otros, el haz de energía E analizado anteriormente) que pasa a través de la cámara de muestra.903) entre ellos comprende una longitud de ruta óptica.En varias realizaciones, la longitud de ruta es entre aproximadamente 1 μm y aproximadamente 300 μm, entre aproximadamente 1 μm y aproximadamente 100 μm, entre aproximadamente 25 μm y aproximadamente 40 μm, entre aproximadamente 10 μm y aproximadamente 40 μm, entre aproximadamente 25 μm y aproximadamente 60μm, o entre aproximadamente 30 μm y aproximadamente 50 μm.En otras realizaciones aún, la longitud de ruta óptica es de aproximadamente 50 μm, o aproximadamente 25 μm.En algunos casos, es deseable mantener la longitud de ruta T dentro de aproximadamente más o menos 1 μm de cualquier longitud de ruta especificada por el sistema de detección de analitos con el que el elemento de muestra1730es ser empleado.Del mismo modo, puede ser deseable orientar las paredes1802C,1802dcon respecto a los demás dentro de más o menos 1 μm de paralelo, y/o mantener cada una de las paredes1802C,1802ddentro de más o menos 1 μm de plano (plano), dependiendo del sistema de detección de analitos con el que se utilice el elemento de muestra.1730se va a utilizar. En realizaciones alternativas, paredes1802C,1802dson planos, texturizados, en ángulo o alguna combinación de los mismos.

En una realización, el tamaño transversal de la cámara de muestra903(es decir, el tamaño definido por las paredes laterales de la cámara1802a,1802b) es aproximadamente igual al tamaño de la superficie activa del detector de muestras1745. Por consiguiente, en una realización adicional la cámara de muestra903es redondo con un diámetro de aproximadamente 4 milímetros a aproximadamente 12 milímetros, y más preferiblemente de aproximadamente 6 milímetros a aproximadamente 8 milímetros.

El elemento de muestra1730se muestra en laFigs.18-19tiene, en una realización, tamaños y dimensiones especificadas como sigue. El paso de suministro1804tiene preferentemente una longitud de aproximadamente 15 milímetros, una anchura de aproximadamente 1,0 milímetros y una altura igual a la longitud del recorrido T. Además, la abertura de suministro1806es preferiblemente de aproximadamente 1,5 milímetros de ancho y pasa suavemente al ancho del paso de suministro de muestra.1804.El elemento de muestra1730mide aproximadamente 0.5 pulgadas (12 milímetros) de ancho y aproximadamente una pulgada (25 milímetros) de largo con un grosor general de entre aproximadamente 1.0 milímetros y aproximadamente 4.0 milímetros.El pasaje de ventilación1808Preferiblemente tiene una longitud de aproximadamente 1.0 milímetros a 5.0 milímetros y un ancho de aproximadamente 1.0 milímetros, con un grosor sustancialmente igual a la longitud de ruta entre las paredes1802C,1802d. La apertura de ventilación1810es sustancialmente de la misma altura y ancho que el pasaje de ventilación1808. Por supuesto, se pueden emplear otras dimensiones en otras realizaciones sin dejar de lograr las ventajas del elemento de muestra.1730.

El elemento de muestra1730preferiblemente está dimensionado para recibir una muestra de material S que tiene un volumen menor o igual a aproximadamente 15 µL (o menor o igual a aproximadamente 10 µL, o menor o igual a aproximadamente 5 µL) y más preferiblemente una muestra de material S que tiene un volumen menor o igual a aproximadamente 2 µL. Por supuesto, el volumen del elemento de muestra.1730, el volumen de la cámara de muestra.903, etc. puede variar, dependiendo de muchas variables, como el tamaño y la sensibilidad del detector de muestras1745, la intensidad de la radiación emitida por la fuente de energía1720, las propiedades de flujo esperadas de la muestra y si se incorporan potenciadores de flujo en el elemento de muestra.1730. El transporte de fluido a la cámara de muestra.903se logra preferiblemente mediante acción capilar, pero también se puede lograr mediante acción de mecha o vacío, o una combinación de acción de mecha, acción capilar, peristáltica, bombeo y/o vacío.

HIGO. 20Representa un enfoque para construir el elemento de muestra.1730. En este enfoque, el elemento de muestra1730comprende una primera capa1820, una segunda capa1830, y una tercera capa1840. la segunda capa1830se coloca preferiblemente entre la primera capa1820y la tercera capa1840. la primera capa1820forma la pared superior de la cámara1802C, y la tercera capa1840forma la pared de la cámara inferior1802d. Donde cualquiera de las paredes de la cámara1802C,1802dcomprende una ventana, la(s) ventana(s)/pared(es)1802C/1802den cuestión puede estar formado a partir de un material diferente al empleado para formar el resto de la(s) capa(s)1820/1840en el que se encuentran las paredes. Alternativamente, la totalidad de la(s) capa(s)1820/1840Puede estar formado por el material seleccionado para formar las ventanas/paredes.1802C,1802d. En este caso, las ventanas/paredes1802C,1802dse forman integralmente con la (s) capa (s)1820,1840y simplemente comprenden las regiones de la(s) capa(s) respectiva(s)1820,1840que se superponen a la cámara de muestra903.

Con más referencia aHIGO. 20, segunda capa1830Puede estar formado íntegramente por un adhesivo que une la primera y la tercera capa.1820,1840. En otras realizaciones, la segunda capa1830Puede formarse a partir de materiales similares a los de la primera y tercera capas, o cualquier otro material adecuado. la segunda capa1830También se puede formar como un portador con un adhesivo depositado en ambos lados de los mismos.La segunda capa1830Incluye huecos que forman al menos parcialmente la cámara de muestra.903, paso de suministro de muestra1804, apertura de suministro1806, viento que pasa1808y apertura de ventilación1810. El espesor de la segunda capa.1830puede ser el mismo que cualquiera de las longitudes de trayectoria descritas anteriormente como adecuadas para el elemento de muestra1730. La primera y tercera capas se pueden formar a partir de cualquiera de los materiales descritos anteriormente como adecuados para formar la(s) ventana(s) del elemento de muestra.1730. En una realización, capas1820,1840están formados a partir de material que tiene suficiente integridad estructural para mantener su forma cuando se llena con una muestra S. Capas1820,1830puede ser, por ejemplo, fluoruro de calcio que tiene un espesor de 0,5 milímetros. En otra realización, la segunda capa1830comprende la porción adhesiva de la Cinta Adhesiva de Transferencia no. 9471LE disponible en 3M Corporation. En otra realización, la segunda capa1830comprende un epoxi, disponible, por ejemplo, de TechFilm (31 Dunham Road, Billerica, Mass. 01821), que está unido a capas1820,1840como resultado de la aplicación de presión y calor a las capas.

La cámara de muestra.903preferiblemente comprende una cámara sin reactivos. En otras palabras, el volumen interno de la cámara de muestra.903y/o las paredes1802definiendo la cámara903son preferiblemente inertes con respecto a la muestra que se va a introducir en la cámara para su análisis. Como se usa en este documento, "inerte" es un término amplio y se usa en su sentido ordinario e incluye, sin limitación, sustancias que no reaccionarán con la muestra de una manera que afecte significativamente cualquier medición realizada de la concentración de analito(s). en la muestra con aparato de análisis de muestras322o cualquier otro sistema adecuado, durante un tiempo suficiente (por ejemplo, aproximadamente 1-30 minutos) después de la entrada de la muestra en la cámara903, permitir la medición de la concentración de tales analitos.Alternativamente, la cámara de muestra903puede contener uno o más reactivos para facilitar el uso del elemento de muestra en técnicas de ensayo de muestras que implican la reacción de la muestra con un reactivo.

En una realización de la presente invención, elemento de muestra1730Se utiliza para un número limitado de mediciones y es desechable. Así, por ejemplo, en referencia aHigos. 8-10, elemento de muestra1730forma una porción desechable del casete820adaptado para colocar la cámara de muestra903dentro de la región de la sonda1002.

Puede encontrarse información adicional sobre elementos de muestra, métodos de uso de los mismos y tecnologías relacionadas en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N° 2005/0038357, antes mencionada e incorporada, publicada el 17 de febrero de 2005, titulada ELEMENTO DE MUESTRA CON MATERIAL DE BARRERA; y en la solicitud de patente estadounidense Ser. No. 11/122.794, presentada el 5 de mayo de 2005, titulada ELEMENTO DE MUESTRA CON SEPARADOR.

Sección IV.D—Centrífuga

HIGO. 21es un esquema de una realización de una unidad de preparación de muestras2100que utiliza una centrífuga y que puede ser generalmente similar a la unidad de preparación de muestras332, excepto como más detallado a continuación.En general, la unidad de preparación de la muestra332incluye una centrífuga en lugar de, o además de, un filtro, como el filtro1500. Unidad de preparación de muestras2100Incluye un elemento de manipulación de fluidos en forma de centrífuga.2110tener un elemento de muestra2112y una interfaz fluida2120. Elemento de muestra2112se ilustra enHIGO. 21como un elemento algo cilíndrico. Esta realización es ilustrativa y el elemento de muestra puede ser cilíndrico, plano o cualquier otra forma o configuración que sea compatible con la función de contener un material (preferiblemente un líquido) en la centrífuga.2110. la centrífuga2110Se puede utilizar para rotar el elemento de muestra.2112tal que el material sostenido en el elemento de muestra2112esta separado.

En algunas realizaciones, la interfaz fluida2120Controla selectivamente la transferencia de una muestra desde el conducto.113y en el elemento de muestra2112para permitir la centrifugación de la muestra. En otra realización, la interfaz fluida2120También permite que un fluido fluya a través del elemento de muestra.2112para limpiar o preparar de otro modo el elemento de muestra para obtener una medición del analito. Por lo tanto, la interfaz fluida2120Se puede utilizar para enjuagar y llenar el elemento de muestra.2112.

Como se muestra enHIGO. 21, la centrífuga2110comprende un rotor2111que incluye el elemento de muestra2112y un eje2113conectado a un motor, no mostrado, que es controlado por el controlador210.El elemento de muestra2112es preferiblemente generalmente similar al elemento de muestra1730excepto lo que se describe a continuación.

Como se muestra además enHIGO. 21, interfaz fluida2120Incluye una sonda de inyección de fluido.2121tener una primera aguja2122y una sonda de eliminación de fluidos2123. La sonda de extracción de fluido2123tiene una segunda aguja2124. Cuando el elemento de muestra2112está correctamente orientado en relación con la interfaz del fluido2120, una muestra, fluido u otro líquido se dispensa o pasa a través del elemento de muestra2112. Más concretamente, sonda de inyección de fluido.2121incluye un conducto para recibir una muestra, como un fluido corporal del conector del paciente110. El fluido corporal puede pasar a través de la sonda de inyección de fluido.2121y la primera aguja2122en el elemento de muestra2112. Para eliminar material del elemento de muestra2112, la muestra2112se puede alinear con la segunda aguja2124, como se ilustra. El material se puede pasar a través de la segunda aguja.2124en la sonda de extracción de fluido2123. Luego, el material puede pasar a través de un conducto de la sonda de eliminación.2123lejos del elemento de muestra2112.

Una posición en la que el elemento de muestra2112se puede girar a través o hacia una ubicación de medición de muestra2140. La locación2140puede coincidir con una región de un sistema de análisis, tal como un sistema óptico de detección de analitos. Por ejemplo, la ubicación2140puede coincidir con una región de sonda1002, o con una ubicación de medición de otro aparato.

el rotor2111puede ser impulsado en la dirección indicada por la flecha R, lo que resulta en una fuerza centrífuga sobre la(s) muestra(s) dentro del elemento de muestra2112. La rotación de una muestra ubicada a una distancia del centro de rotación crea una fuerza centrífuga. En algunas realizaciones, el elemento de muestra2112contiene sangre entera. La fuerza centrífuga puede hacer que las partes más densas de la muestra de sangre total se alejen más del centro de rotación que las partes más ligeras de la muestra de sangre. Como tal, se pueden separar uno o más componentes de la sangre completa entre sí. También se pueden eliminar otros fluidos o muestras mediante fuerzas centrífugas. En una realización, el elemento de muestra2112es un recipiente desechable que se monta en un rotor desechable2111. Preferiblemente, el recipiente es de plástico, reutilizable y desechable. En otras realizaciones, el elemento de muestra2112Es un contenedor no desechable que está permanentemente unido al rotor.2111.

El rotor ilustrado2111Es una placa generalmente circular que está acoplada fijamente al eje.2113. el rotor2111alternativamente puede tener otras formas. el rotor2111comprende preferiblemente un material que tiene una densidad baja para mantener baja la inercia rotacional y que es suficientemente fuerte y estable para mantener la forma bajo cargas operativas para mantener una alineación óptica cercana. Por ejemplo, el rotor2111puede estar compuesto por polieterimida (PEI) ULTEM (marca registrada) de GE. Este material está disponible en forma de placa que es estable pero que puede mecanizarse fácilmente. También se pueden utilizar otros materiales que tengan propiedades similares.

El tamaño del rotor.2111Se puede seleccionar para lograr la fuerza centrífuga deseada. En algunas realizaciones, el diámetro del rotor2111es de aproximadamente 75 milímetros a aproximadamente 125 milímetros, o más preferiblemente de aproximadamente 100 milímetros a aproximadamente 125 milímetros. El espesor del rotor2111es preferiblemente lo suficientemente grueso para soportar las fuerzas centrífugas y puede tener, por ejemplo, aproximadamente 1,0 a 2,0 milímetros de espesor.

En una realización alternativa, la interfaz fluida2120Elimina selectivamente el plasma sanguíneo del elemento de muestra.2112después de centrifugar. Luego, el plasma sanguíneo se envía a un sistema de detección de analitos para su análisis. En una realización, los fluidos separados se eliminan del elemento de muestra.2112a través del conector inferior. Preferiblemente, la ubicación y orientación del conector inferior y el recipiente permiten eliminar primero los glóbulos rojos. Una realización puede configurarse con un detector de glóbulos rojos. El detector de glóbulos rojos puede detectar cuándo la mayoría de los glóbulos rojos han salido del recipiente determinando el nivel hemostático. El plasma que queda en el recipiente puede entonces desviarse a la cámara de análisis. Después de que se hayan retirado los fluidos del recipiente, el conector superior puede inyectar líquido (por ejemplo, solución salina) en el recipiente para lavar el sistema y prepararlo para la siguiente muestra.

Higos. 22A a 23Cilustrar otra realización de un aparato de análisis y manipulación de fluidos.140, que emplea un casete de manipulación de fluidos desechable y extraíble820. El cassette820está equipado con un conjunto de rotor de centrífuga2016para facilitar la preparación y el análisis de una muestra. Excepto como se describe más adelante, el aparato140deHigos. 22A-22Cpuede en ciertas realizaciones ser similar a cualquiera de las otras realizaciones del aparato140discutido en este documento, y el casete820puede en ciertas realizaciones ser similar a cualquiera de las realizaciones de los casetes820aquí divulgado.

El casete extraíble para manipulación de fluidos820Se puede acoplar de forma extraíble con un instrumento de análisis principal.810. Cuando el casete de manipulación de fluidos820está acoplado al instrumento principal810, un sistema de accionamiento2030del instrumento principal810Se acopla con el conjunto del rotor.2016del casete820(HIGO. 22B). Una vez que el casete820está acoplado al instrumento principal810, el sistema de accionamiento2030se acopla y puede girar el conjunto del rotor2016Aplicar una fuerza centrífuga a una muestra de fluido corporal transportada por el conjunto del rotor.2016.

En algunas realizaciones, el conjunto de rotor2016incluye un rotor2020elemento de muestra2448(HIGO. 22C) para contener una muestra para centrifugar. Cuando el rotor2020se gira, se aplica una fuerza centrífuga a la muestra contenida dentro del elemento de muestra2448. La fuerza centrífuga provoca la separación de uno o más componentes de la muestra (por ejemplo, separación del plasma de la sangre completa). Los componentes separados pueden luego ser analizados por el aparato.140, como se analizará con más detalle a continuación.

El instrumento principal810incluye tanto el sistema de accionamiento de la centrífuga2030y un sistema de detección de analitos1700, una parte del cual sobresale de una carcasa2049del instrumento principal810. El sistema de accionamiento2030está configurado para acoplarse de forma liberable con el conjunto del rotor2016, y puede impartir movimiento giratorio al conjunto del rotor.2016para girar el rotor2020a una velocidad deseada. Después del proceso de centrifugación, el sistema de detección de analitos1700Puede analizar uno o más componentes separados de la muestra transportada por el rotor.2020. La parte saliente del sistema de detección ilustrado.1700forma una ranura2074para recibir una parte del rotor2020llevando el elemento de muestra2448para que el sistema de detección1700Puede analizar la muestra o los componentes transportados en el elemento de muestra.2448.

Para montar el aparato de análisis y manipulación de fluidos.140como se muestra enHIGO. 22C, el cassette820se coloca en el instrumento principal810, como lo indica la flecha2007deHigos. 22A y 22B. El conjunto del rotor2016es accesible al sistema de accionamiento2030, de modo que una vez que el casete820está correctamente montado en el instrumento principal810, el sistema de accionamiento2030está en acoplamiento operativo con el conjunto del rotor.2016. El sistema de accionamiento2030Luego se energiza para hacer girar el rotor.2020a una velocidad deseada. El rotor giratorio2020puede pasar repetidamente a través de la ranura2074del sistema de detección1700.

Después del proceso de centrifugación, el rotor2020se gira a una posición de análisis (verHigos. 22B y 23C) donde el elemento de muestra2448está colocado dentro de la ranura2074. con el rotor2020y elemento de muestra2448en la posición de análisis, el sistema de detección de analitos1700puede analizar uno o más de los componentes de la muestra transportada en el elemento de muestra2448. Por ejemplo, el sistema de detección1700puede analizar al menos uno de los componentes que se separan durante el proceso de centrifugación. Después de usar el casete820, el cassette820Se puede quitar del instrumento principal.810y descartado. Otro casete820Luego se puede montar en el instrumento principal.810.

Con referencia aHIGO. 23A, el casete ilustrado820incluye la vivienda2400que rodea el conjunto del rotor2016y el rotor2020está conectado de forma pivotante a la carcasa2400por el conjunto del rotor2016. el rotor2020Incluye una interfaz de rotor.2051para impulsar el acoplamiento con el sistema de propulsión2030al colocar el casete820en el instrumento principal810.

En algunas realizaciones, el casete820Es un casete desechable para manipulación de fluidos. El instrumento principal reutilizable810Se puede utilizar con cualquier número de casetes.820como se desee. Adicional o alternativamente, el casete820Puede ser un casete portátil de mano para un transporte cómodo. En estas realizaciones, el casete820Se puede montar o quitar manualmente del instrumento principal.810. En algunas realizaciones, el casete820Puede ser un casete no desechable que puede acoplarse permanentemente al instrumento principal.810.

Higos. 25A y 25Bilustrar el rotor centrífugo2020, que es capaz de transportar una muestra, como un fluido corporal. Así, el rotor centrífugo ilustrado2020Puede considerarse un elemento de manipulación de fluidos que puede preparar una muestra para el análisis, así como mantener la muestra durante un análisis espectroscópico. el rotor2020comprende preferiblemente un cuerpo alargado2446, al menos un elemento de muestra2448y al menos un elemento de derivación2452.El elemento de muestra2448y elemento de derivación2452Puede ubicarse en extremos opuestos del rotor.2020. El elemento de derivación2452Proporciona una ruta de flujo de derivación que se puede utilizar para limpiar o lavar los conductos de fluido del aparato de análisis y manipulación de fluidos.140sin pasar fluido a través del elemento de muestra2448.

El cuerpo del rotor ilustrado.2446puede ser un miembro generalmente plano que define una abertura de montaje2447para acoplar al sistema de accionamiento2030. El rotor ilustrado2020Tiene una forma algo rectangular. En realizaciones alternativas, el rotor2020es generalmente circular, poligonal, elíptica o puede tener cualquier otra forma según se desee. La forma ilustrada puede facilitar la carga cuando se coloca horizontalmente para acomodar el sistema de detección de analitos.1700.

Con referencia aHIGO. 25B, un par de conectores de fluido primero y segundo opuestos2027,2029se extiende hacia afuera desde una cara frontal del rotor2020, para facilitar el flujo de fluido a través del cuerpo del rotor.2446al elemento de muestra2448y elemento de derivación2452, respectivamente. El primer conector de fluido.2027define un puerto de salida2472y un puerto de entrada2474que están en comunicación fluida con el elemento de muestra.2448. En la realización ilustrada, los canales de fluido2510,2512extenderse desde el puerto de salida2472y puerto de entrada2474, respectivamente, al elemento de muestra2448. (VerHigos. 25E y 25F.) Como tal, los puertos2472,2474y canales2510,2512definir rutas de flujo de entrada y retorno a través del rotor2020al elemento de muestra2448y de vuelta.

Con referencia continua aHIGO. 25B, el rotor2020incluye el elemento de derivación2452que permite el flujo de fluido a través del mismo desde un puerto de salida2572al puerto de entrada2574. Un canal2570se extiende entre el puerto de salida2572y el puerto de entrada2574para facilitar este flujo de fluido. El canal2570define así una trayectoria de flujo cerrada a través del rotor2020desde un puerto2572al otro puerto2574. En la realización ilustrada, el puerto de salida2572y puerto de entrada2574del elemento de derivación2452tienen generalmente el mismo espacio entre ellos en el rotor2020como puerto de salida2472y el puerto de entrada2474.

Una o más ventanas2460a,2460bSe puede proporcionar acceso óptico a través del rotor.2020. Una ventana2460apróximo al elemento de derivación2452puede ser un agujero pasante (verHIGO. 25E) que permite el paso de la radiación electromagnética a través del rotor2020. Una ventana2460baproximar el elemento de muestra2448También puede haber un orificio pasante similar que permita el paso de la radiación electromagnética. Alternativamente, una o ambas ventanas2460a,2460bpuede ser una lámina construida de fluoruro de calcio, fluoruro de bario, germanio, silicio, polipropileno, polietileno, combinaciones de los mismos, o cualquier material con transmisividad adecuada (es decir, transmitancia por unidad de espesor) en la longitud de onda relevante. Las ventanas2460a,2460bestán colocados de manera que una de las ventanas2460a,2460bestá colocado en la ranura2074cuando el rotor2020está en una posición orientada verticalmente.

Se pueden utilizar varias técnicas de fabricación para formar el rotor.2020. En algunas realizaciones, el rotor2020puede formarse mediante moldeo (por ejemplo, moldeo por compresión o inyección), mecanizado o un proceso de producción similar o combinación de procesos de producción. En algunas realizaciones, el rotor2020está compuesto de plástico. Se puede seleccionar la conformidad del material plástico para crear el sello con los extremos de los pasadores.2542,2544de una interfaz fluida2028(discutido con más detalle a continuación). Plásticos ejemplares no limitantes para formar los puertos (por ejemplo, puertos2572,2574,2472,2474) puede ser relativamente inerte químicamente y puede moldearse por inyección o mecanizarse. Estos plásticos incluyen, entre otros, PEEK y polifenilensulfuro (PPS). Aunque ambos plásticos tienen un módulo alto, se puede lograr un sello fluídico si las superficies de sellado se producen con un acabado liso y la zona de sellado es un área pequeña donde se crea una alta presión de contacto en una zona muy pequeña. En consecuencia, los materiales utilizados para formar el rotor.2020y alfileres2542,2544se puede seleccionar para lograr la interacción deseada entre el rotor2020y los alfileres2542,2544, como se describe en detalle a continuación.

El conjunto del rotor ilustrado.2016deHIGO. 23Aconecta de forma giratoria el rotor2020a la carcasa del casete2400a través de un saliente del eje del rotor2426que está fijado con respecto a la carcasa del casete y sostiene de manera pivotante un eje del rotor2430y el rotor2020adjunto al mismo. El eje del rotor2430se extiende hacia afuera desde el saliente del eje del rotor2426y está fijado fijamente a un soporte del rotor2436, que preferentemente está acoplado de forma segura a una cara trasera del rotor2020. En consecuencia, el conjunto del rotor2016y el sistema de propulsión2030cooperar para garantizar que el rotor2020gira alrededor del eje2024, incluso a altas velocidades. El casete ilustrado820tiene un conjunto de rotor único2016. En otras realizaciones, el casete820Puede tener más de un conjunto de rotor.2016. Conjuntos de rotores múltiples2016se puede utilizar para preparar (preferiblemente simultáneamente) y probar múltiples muestras.

Con referencia nuevamente aHigos. 25A,25B,25mi y25F, el elemento de muestra2448está acoplado al rotor2020y puede contener una muestra de fluido corporal para procesarla con la centrífuga. El elemento de muestra2448puede, en ciertas realizaciones, ser generalmente similar a otros elementos de muestra o cubetas divulgadas en el presente documento (por ejemplo, elementos de muestra1730,2112) excepto lo que se detalla más adelante.

El elemento de muestra2448comprende una cámara de muestra2464que contiene una muestra para centrifugar y canales de fluido2466,2468, que proporcionan una comunicación fluida entre la cámara2464y los canales2512,2510, respectivamente, del rotor2020. Así, los canales de fluido2512,2466definir una primera ruta de flujo entre el puerto2474y la cámara2464y los canales2510,2468definir una segunda ruta de flujo entre el puerto2472y la cámara2464. Dependiendo de la dirección del flujo de fluido hacia el elemento de muestra2448, cualquiera de los caminos de flujo primero o segundo puede servir como un camino de flujo de entrada, y el otro puede servir como un camino de flujo de retorno.

Una porción de la cámara de muestra.2464puede considerarse una región de interrogatorio2091, que es la parte de la cámara de muestra a través de la cual pasa la radiación electromagnética durante el análisis por parte del sistema de detección.1700del fluido contenido en la cámara2464. En consecuencia, la región de interrogatorio2091está alineado con la ventana2460bcuando el elemento de muestra2448está acoplado al rotor2020. La región de interrogatorio ilustrada.2091comprende una porción radialmente hacia adentro (es decir, relativamente cerca del eje de rotación2024del rotor2020) de la cámara2464, para facilitar el análisis espectroscópico de la(s) porción(es) de densidad más baja de la muestra de fluido corporal (por ejemplo, el plasma de una muestra de sangre completa) después de la centrifugación, como se discutirá con mayor detalle a continuación. Cuando las porciones de mayor densidad de la muestra de fluido corporal son de interés para el análisis espectroscópico, la región de interrogación2091puede ubicarse radialmente hacia afuera (es decir, más lejos del eje de rotación)2024del rotor2020) parte de la cámara2464.

el rotor2020Puede contener temporal o permanentemente el elemento de muestra.2448. Como se muestra enHIGO. 25F, el rotor2020forma un receso2502que recibe el elemento de muestra2448.El elemento de muestra2448se puede celebrar en el receso2502mediante interacción por fricción, adhesivos o cualquier otro medio de acoplamiento adecuado. El elemento de muestra ilustrado.2448está empotrado en el rotor2020. Sin embargo, el elemento de muestra2448alternativamente puede superponerse o sobresalir del rotor2020.

El elemento de muestra2448se puede utilizar durante un período de tiempo predeterminado, para preparar una cantidad predeterminada de fluido de muestra, para realizar una serie de análisis, etc. Si se desea, el elemento de muestra2448Se puede quitar del rotor.2020y luego descartado. Otro elemento de muestra2448Luego se puede colocar en el hueco.2502. Por lo tanto, incluso si el casete820es desechable, una pluralidad de elementos de muestra desechables2448Se puede utilizar con un solo casete.820. En consecuencia, un solo casete820se puede utilizar con cualquier número de elementos de muestra según se desee. Alternativamente, el casete820puede tener un elemento de muestra2448que está acoplado permanentemente al rotor2020. En algunas realizaciones, al menos una porción del elemento de muestra2448Está formado integral o monolíticamente con el cuerpo del rotor.2446. Adicional o alternativamente, el rotor2020puede comprender una pluralidad de elementos de muestra (por ejemplo, con un elemento de muestra de registro en lugar del bypass2452). En esta realización, se pueden preparar simultáneamente una pluralidad de muestras (por ejemplo, fluidos corporales) para reducir el tiempo de preparación de muestras.

Higos. 26A y 26Bilustrar una técnica de construcción en capas que se puede emplear al formar ciertas realizaciones del elemento de muestra2448. El elemento de muestra en capas representado.2448comprende una primera capa2473, una segunda capa2475, y una tercera capa2478. la segunda capa2475se coloca preferiblemente entre la primera capa2473y la tercera capa2478. la primera capa2473forma una pared de la cámara superior2482, y la tercera capa2478forma una pared de la cámara inferior2484. una pared lateral2490de la segunda capa2475define los lados de la cámara2464y los canales de fluidos2466,2468.

la segunda capa2475se puede formar troquelando una hoja de un material de espesor sustancialmente uniforme para formar el patrón de pared lateral que se muestra enHIGO. 26A. la segunda capa2475puede comprender una capa de material flexible liviano, tal como un material polimérico, con adhesivo dispuesto en cada lado del mismo para adherir la primera y tercera capas2473,2478a la segunda capa2475en forma de “sándwich” como se muestra enHIGO. 26B. Alternativamente, la segunda capa2475puede comprender una capa "sólo adhesivo" formada a partir de una lámina de adhesivo de espesor uniforme que ha sido troquelada para formar el patrón de pared lateral representado.

Independientemente de cómo esté construida, la segunda capa2475es preferiblemente de espesor uniforme para definir un espesor o longitud de trayectoria sustancialmente uniforme de la cámara de muestra2464y/o región de interrogatorio2091. Esta longitud del camino (y por lo tanto el espesor de la segunda capa2475también) es preferiblemente entre 10 micrómetros y 100 micrómetros, o es 20, 40, 50, 60 u 80 micrómetros, en diversas realizaciones.

La pared de la cámara superior2482, pared de la cámara inferior2484y pared lateral2490cooperar para formar la cámara2464. La pared de la cámara superior2482y/o la pared inferior de la cámara2484puede permitir el paso de energía electromagnética a su través. En consecuencia, una o ambas de la primera y tercera capa2473,2478comprende una lámina o capa de material que es relativamente o altamente transmisor de radiación electromagnética (preferiblemente radiación infrarroja o radiación infrarroja media) tal como fluoruro de bario, silicio, polietileno o polipropileno. Si solo una de las capas2473,2478es tan transmisivo que la otra de las capas es preferiblemente reflectante, para reflejar hacia atrás el haz de radiación entrante para la detección en el mismo lado del elemento de muestra.2448tal como fue emitido. Así, la pared de la cámara superior2482y/o pared inferior de la cámara2484pueden considerarse ventanas ópticas. Estas ventanas están dispuestas en uno o ambos lados de la región de interrogación.2091del elemento de muestra2448.

En una realización, elemento de muestra2448tiene lados opuestos que son transmisores de radiación infrarroja y adecuados para realizar mediciones ópticas como se describe, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente estadounidense nº 2005/0036146, publicada el 17 de febrero de 2005, titulada SAMPLE ELEMENT CUALIFICATION, e incorporada en la presente como referencia y forma parte de esta especificación. Excepto que se describa más detalladamente en el presente documento, las realizaciones, características, sistemas, dispositivos, materiales, métodos y técnicas descritos en el presente documento pueden, en algunas realizaciones, ser similares a una cualquiera o más de las realizaciones, características, sistemas, dispositivos, materiales, métodos y técnicas. descrito en la publicación de solicitud de patente estadounidense nº 2003/0090649, publicada el 15 de mayo de 2003, titulada MEDIDOR DE GLUCOSA EN SANGRE ENTERA SIN REACTIVOS; o en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0086075, publicada el 8 de mayo de 2003, titulada DEVICE AND METHOD FOR IN VITRO DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRACIONES DENTRO DE FLUIDOS CORPORALES; o en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2004/0019431, publicada el 29 de enero de 2004, titulada METHOD OF DETERMINING AN ANALYTE CONCENTRATION IN A SAMPLE FROM AN ABSORPTION SPECTRUM, o en la patente de EE.UU. No. 6.652.136, expedida el 25 de noviembre de 2003 a Marziali, titulada METHOD OF SIMULTANEOUS MIXING OF SAMPLES. Además, las realizaciones, características, sistemas, dispositivos, materiales, métodos y técnicas descritos en el presente documento pueden, en ciertas realizaciones, aplicarse o usarse en conexión con una cualquiera o más de las realizaciones, características, sistemas, dispositivos, materiales, métodos. y técnicas descritas en las publicaciones de solicitudes de patentes estadounidenses mencionadas anteriormente números 2003/0090649; 2003/0086075; 2004/0019431; o la patente de EE.UU. nº 6.652.136. Todas las publicaciones y patentes mencionadas anteriormente se incorporan aquí como referencia y forman parte de esta especificación.

Con referencia aHigos. 23B y 23C, el cassette820puede comprender además la interfaz de fluido móvil2028para llenar y/o extraer líquido de muestra del elemento de muestra2448. En la realización representada, la interfaz fluida2028está montado de forma giratoria en la carcasa2400del casete820. La interfaz fluida2028se puede accionar entre una posición baja (HIGO. 22C) y una posición elevada o de llenado (HIGO. 27C). Cuando la interfaz2028está en la posición baja, el rotor2020puede girar libremente. Para transferir el fluido de muestra al elemento de muestra2448, el rotor2020puede mantenerse estacionario y en una posición de carga del elemento de muestra (verHIGO. 22C) la interfaz fluida2028se puede accionar, como indica la flecha2590, hacia arriba hasta la posición de llenado. Cuando la interfaz fluida2028está en la posición de llenado, la interfaz de fluido2028puede entregar fluido de muestra al elemento de muestra2448y/o retirar el fluido de muestra del elemento de muestra2448.

Con referencia continua aHigos. 27A y 27B, la interfaz fluida2028tiene un cuerpo principal2580que está montado de forma giratoria en la carcasa2400del casete820. corchetes opuestos2581,2584Se puede emplear para acoplar de forma giratoria el cuerpo principal.2580a la vivienda2400del casete820, y permitir la rotación del cuerpo principal.2580y los alfileres2542,2544alrededor de un eje de rotación2590entre la posición bajada y la posición de llenado. El instrumento principal810puede incluir un actuador móvil horizontalmente (no mostrado) en forma de solenoide, actuador neumático, etc. que es extensible a través de una abertura2404en la carcasa del casete2400(verHIGO. 23B). Al extenderse, el actuador golpea el cuerpo principal.2580de la interfaz fluida2028, causando que el cuerpo2580para girar a la posición de llenado que se muestra enHIGO. 27C. El cuerpo principal2580es preferiblemente empujado por un resorte hacia la posición retraída (mostrada enHIGO. 23A) de modo que la retracción del actuador permita que el cuerpo principal regrese a la posición retraída. La interfaz fluida2028De este modo se puede accionar para colocar periódicamente conductos de fluido de los pasadores.2542,2544en comunicación fluida con un elemento de muestra2448ubicado en el rotor2020.

La interfaz fluida2028deHigos. 27A y 23BIncluye conectores de fluido.2530,2532que puede proporcionar una comunicación fluida entre la interfaz2028y uno o más de los conductos de fluido del aparato140y/o sistema de muestreo100/800, como se analizará con más detalle a continuación. Los conectores ilustrados2530,2532están en una orientación que se extiende hacia arriba y colocados en extremos opuestos del cuerpo principal2580. Los conectores2530,2532Puede situarse en otras orientaciones y/o colocarse en otras ubicaciones a lo largo del cuerpo principal.2580. El cuerpo principal2580incluye un primer pasaje interior (no mostrado) que proporciona comunicación fluida entre el conector2530y el alfiler2542, y un segundo pasaje interior (no mostrado) que proporciona comunicación fluida entre el conector2532y el alfiler2544.

Los pines fluidos2542,2544extenderse hacia afuera desde el cuerpo principal2580y puede acoplar el rotor2020para entregar y/o extraer fluido de muestra hacia o desde el rotor2020. Los pines fluidos2542,2544tienen respectivos cuerpos de pasador2561,2563y extremos de pasador2571,2573. El pasador termina2571,2573están dimensionados para caber dentro de los puertos correspondientes2472,2474del conector de fluido2027y/o los puertos2572,2574del conector de fluido2029, del rotor2020. El pasador termina2571,2573Se pueden achaflanar ligeramente en sus puntas para mejorar el sellado entre los extremos del pasador.2571,2573y puertos del rotor. En algunas realizaciones, los diámetros exteriores de los extremos del pasador2573,2571son ligeramente más grandes que los diámetros internos de los puertos del rotor2020para asegurar un sellado hermético, y los diámetros internos de los pasadores2542,2544son preferentemente idénticos o muy próximos a los diámetros interiores de los canales2510,2512que parten de los puertos. En otras realizaciones, el diámetro exterior del pasador termina2571,2573son iguales o menores que los diámetros internos de los puertos del rotor2020.

Las conexiones entre los pines.2542,2544y las partes correspondientes del rotor2020, ya sea los puertos2472,2474conduciendo al elemento de muestra2448o los puertos2572,2574que conduce al elemento de derivación2452, puede ser relativamente simple y económico. Al menos una parte del rotor.2020puede ser algo flexible para ayudar a garantizar que se forme un sello con los pasadores2542,2544. Alternativa o adicionalmente, se pueden usar miembros de sellado (por ejemplo, juntas, juntas tóricas y similares) para inhibir las fugas entre los extremos del pasador.2571,2573y puertos correspondientes2472,2474,2572,2574.

Higos. 23A y 23Bilustrar la carcasa del casete2400encerrando el conjunto del rotor2016y la interfaz fluida2028. La vivienda2400puede ser un cuerpo modular que define una abertura o apertura2404dimensionado para recibir una carcasa del sistema de accionamiento2050cuando el casete820está acoplado operativamente al instrumento principal810. La vivienda2400puede proteger el rotor2020de fuerzas externas y también puede limitar la contaminación de las muestras entregadas a un elemento de muestra en el rotor2020, cuando el casete820Está montado en el instrumento principal.810.

El casete ilustrado820tiene un par de paredes laterales opuestas2041,2043, arriba2053, y una muesca2408para acoplarse con el sistema de detección1700. una pared frontal2045y pared trasera2047extenderse entre las paredes laterales2041,2043. El conjunto del rotor2016está montado en la superficie interior de la pared trasera2047. la pared frontal2045está configurado para acoplarse con el instrumento principal810mientras proporciona el sistema de accionamiento2030con acceso al conjunto del rotor2016.

La pared frontal ilustrada2045tiene la apertura2404que proporciona acceso al conjunto del rotor2016. El sistema de accionamiento2030se puede pasar a través de la abertura2404en el interior del casete820hasta que se engrane operativamente con el conjunto del rotor.2016. La apertura2404deHIGO. 23Bestá configurado para acoplarse y rodear firmemente el sistema de transmisión2030. La apertura ilustrada2404es generalmente circular e incluye una muesca superior2405para permitir que el actuador de interfaz de fluido del instrumento principal810para acceder a la interfaz de fluido2028, como se discutió anteriormente. La apertura2404Puede tener otras configuraciones adecuadas para admitir el sistema de accionamiento.2030y el actuador en el casete820.

la muesca2408de la vivienda2400puede rodear al menos parcialmente la parte saliente del sistema de detección de analitos1700cuando el casete820se carga en el instrumento principal810. La muesca ilustrada2408define una ranura para casete2410(HIGO. 23A) que está alineado con la ranura alargada2074se muestra en laHIGO. 22C, al cargar el casete820. El rotor giratorio2020De este modo puede pasar a través de las ranuras alineadas.2410,2074. En algunas realizaciones, la muesca2408tiene una sección transversal axial generalmente en forma de U, como se muestra. De manera más general, la configuración de la muesca2408Se puede seleccionar según el diseño de la parte saliente del sistema de detección.1700.

Aunque no se ilustran, se pueden utilizar sujetadores, clips, conjuntos de sujeción mecánicos, broches u otros medios de acoplamiento para garantizar que el casete820permanece acoplado al instrumento principal810durante la operación. Alternativamente, la interacción entre la vivienda2400y los componentes del instrumento principal.810puede asegurar el casete820al instrumento principal810.

HIGO. 28es una vista transversal del instrumento principal810. El sistema de accionamiento centrífugo ilustrado.2030se extiende hacia afuera desde una cara frontal2046del instrumento principal810para que pueda acoplarse fácilmente con el conjunto del rotor2016del casete820. Cuando el sistema de accionamiento de la centrífuga2030está energizado, el sistema de accionamiento2030puede girar el rotor2020a una velocidad de rotación deseada.

El sistema de accionamiento centrífugo ilustrado.2030deHigos. 23E y 28Incluye un motor de accionamiento centrífugo.2038y un husillo de accionamiento2034que está conectado de forma motriz al motor de accionamiento2038. El husillo de accionamiento2034se extiende hacia afuera desde el motor de accionamiento2038y forma una interfaz centrífuga2042. La interfaz centrífuga2042se extiende hacia afuera desde la carcasa del sistema de transmisión2050, que alberga el motor de accionamiento2038. Para impartir movimiento giratorio al rotor.2020, la interfaz centrífuga2042Puede tener miembros de enchavetado, protuberancias, muescas, retenes, huecos, pasadores u otros tipos de estructuras que puedan acoplarse al rotor.2020tal que el husillo de accionamiento2034y rotor2020están acoplados entre sí.

El motor de accionamiento de la centrífuga2038deHIGO. 28Puede ser cualquier motor adecuado que pueda impartir movimiento giratorio al rotor.2020. Cuando el motor de accionamiento2038está energizado, el motor de accionamiento2038puede girar el eje de accionamiento2034a velocidades constantes o variables. Se pueden utilizar varios tipos de motores, incluidos, entre otros, motores centrífugos, motores paso a paso, motores de husillo, motores eléctricos o cualquier otro tipo de motor para generar un par. El motor de accionamiento de la centrífuga2038preferentemente está fijado de forma fija a la carcasa del sistema de accionamiento2050del instrumento principal810.

El motor de accionamiento2038puede ser el tipo de motor que se utiliza normalmente en los discos duros de las computadoras personales y que es capaz de girar a aproximadamente 7200 RPM sobre cojinetes de precisión, como un motor de un disco duro Seagate modelo ST380011A (Seagate Technology, Scotts Valley, California) o un motor similar. . En una realización, el husillo impulsor2034se puede girar a 6.000 rpm, lo que produce aproximadamente 2.000 G para un rotor que tiene un radio de 2,5 pulgadas (64 milímetros). En otra realización, el husillo impulsor2034Puede girarse a velocidades de aproximadamente 7200 rpm. La velocidad de rotación del husillo impulsor.2034se puede seleccionar para lograr la fuerza centrífuga deseada aplicada a una muestra transportada por el rotor2020.

El instrumento principal810incluye una vivienda principal2049que define una cámara dimensionada para acomodar un conjunto de rueda de filtro2300incluyendo un motor de accionamiento de filtro2320y rueda de filtro2310del sistema de detección de analitos1700. La vivienda principal2049define una apertura del sistema de detección3001configurado para recibir una carcasa del sistema de detección de analitos2070. La carcasa del sistema de detección de analitos ilustrada.2070se extiende o se proyecta hacia afuera desde la carcasa2049.

El instrumento principal810deHigos. 23C y 23EIncluye una unidad de sensor de burbujas.321, una bomba2619en forma de rodillo de bomba peristáltica2620ay un soporte de rodillos2620by válvulas323a,323b. Las válvulas ilustradas323a,323bSon pares de pinzas, aunque se pueden utilizar otros tipos de válvulas. Cuando el casete820está instalado, estos componentes pueden acoplarse a componentes de una red de manejo de fluidos2600del casete820, como se analizará con mayor detalle a continuación.

Con referencia continua aHIGO. 28, la carcasa del sistema de detección de analitos2070rodea y alberga algunos de los componentes internos del sistema de detección de analitos1700. La ranura alargada2074se extiende hacia abajo desde una cara superior2072de la vivienda2070. La ranura alargada2074Tiene el tamaño y las dimensiones necesarios para recibir una parte del rotor.2020. Cuando el rotor2020gira, el rotor2020pasa periódicamente a través de la ranura alargada2074. Cuando un elemento de muestra del rotor2020está en la región de detección2080definido por la ranura2074, el sistema de detección de analitos1700puede analizar el material en el elemento de muestra.

El sistema de detección de analitos.1700puede ser un analizador espectroscópico de fluidos corporales que comprende preferiblemente una fuente de energía1720. La fuente de energía1720puede generar un haz de energía dirigido a lo largo de un eje óptico principal X que pasa a través de la ranura2074hacia un detector de muestras1745. El hueco2074por lo tanto permite que al menos una porción del rotor (por ejemplo, la región de interrogación2091o cámara de muestra2464del elemento de muestra2448) que se colocará en el eje óptico X. Para analizar una muestra transportada por el elemento de muestra2448, el elemento de muestra y la muestra se pueden colocar en la región de detección2080en el eje óptico X de modo que la luz emitida desde la fuente1720pasa por la ranura2074y la muestra dispuesta dentro del elemento de muestra.2448.

El sistema de detección de analitos.1700También puede comprender una o más lentes colocadas para transmitir la energía emitida desde la fuente de energía.1720. El sistema de detección de analitos ilustrado.1700deHIGO. 28comprende una primera lente2084y una segunda lente2086. la primera lente2084está configurado para enfocar la energía de la fuente1720generalmente sobre el elemento de muestra y la muestra de material. La segunda lente2086se coloca entre el elemento de muestra y el detector de muestra1745. Energía de fuente de energía1720pasar a través del elemento de muestra puede pasar posteriormente a través de la segunda lente2086. Una tercera lente2090se coloca preferiblemente entre un divisor de haz2093y un detector de referencia2094.El detector de referencia2094está posicionado para recibir energía del divisor de haz2093.

El sistema de detección de analitos.1700Se puede utilizar para determinar la concentración de analito en la muestra transportada por el rotor.2020. Se pueden utilizar otros tipos de sistemas de detección o análisis con el aparato centrífugo o la unidad de preparación de muestras ilustrados. El aparato de análisis y manipulación de fluidos.140se muestra con fines ilustrativos como utilizado junto con el sistema de detección de analitos1700, pero ni la unidad de preparación de muestras ni el sistema de detección de analitos pretenden limitarse a la configuración ilustrada ni limitarse a su uso conjunto.

Para montar el aparato de análisis y manipulación de fluidos.140, el cassette820Se puede acercar e instalar en el instrumento principal.810, como lo indica la flecha2007enHIGO. 22A. como el casete820está instalado, el sistema de accionamiento2030pasa por la abertura2040para que el huso2034se acopla con el rotor2020. Simultáneamente, la parte saliente del sistema de detección1700se recibe en la muesca2408del casete820. Cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810, El hueco2410de la muesca2048y la ranura2074del sistema de detección1700están alineados como se muestra enHIGO. 22C. En consecuencia, cuando el casete820y instrumento principal810están ensamblados, el rotor2020puede girar sobre el eje2024y pasar por las ranuras2410,2074.

Después del casete820Se ensambla con el instrumento principal.810, se puede agregar una muestra al elemento de muestra2448. El cassette820se puede conectar a una fuente de infusión y a un paciente para colocar el sistema en comunicación fluida con un fluido corporal a analizar. Una vez que el casete820está conectado a un paciente, se puede extraer un fluido corporal del paciente al casete820. el rotor2020se gira a una posición de carga vertical en la que el elemento de muestra2448está cerca de la interfaz del fluido2028y el elemento de derivación2452está colocado dentro de la ranura2074del sistema de detección1700. Una vez que el rotor2020está en la posición de carga vertical, los pasadores2542,2544de la interfaz fluida2028están posicionados para acoplarse con los puertos2472,2474del rotor2020. La interfaz fluida2028Luego se gira hacia arriba hasta que los extremos2571,2573de los alfileres2542,2544se insertan en los puertos2472,2474.

Cuando la interfaz fluida2028y el elemento de muestra2448De este modo se activan, el líquido de muestra (p. ej., sangre completa) se bombea al elemento de muestra.2448. La muestra puede fluir a través del pasador.2544dentro y a través del canal del rotor2512y el canal del elemento de muestra2466, y en la cámara de muestra2464. Como se muestra enHIGO. 25C, la cámara de muestra2464Puede llenarse total o parcialmente con líquido de muestra. En algunas realizaciones, la muestra llena al menos la cámara de muestra.2464y la región de interrogatorio2091del elemento de muestra2448. La muestra puede llenar opcionalmente al menos una parte de los canales del elemento de muestra.2466,2468. La cámara de muestra ilustrada2464está lleno de sangre entera, aunque la cámara de muestra2464Se puede llenar con otras sustancias. Después del elemento de muestra2448se llena con una cantidad deseada de fluido, la interfaz de fluido2028Se puede mover a una posición más baja para permitir la rotación del rotor.2020.

El sistema de accionamiento centrífugo2030luego puede hacer girar el rotor2020y elemento de muestra asociado2448según sea necesario para separar uno o más componentes de la muestra. Los componentes separados de la muestra pueden recolectarse o segregarse en una sección del elemento de muestra para su análisis. En la realización ilustrada, el elemento de muestra2448deHIGO. 25Cse llena con sangre completa antes de centrifugar. Las fuerzas centrífugas se pueden aplicar a toda la sangre hasta que el plasma2594se separa de las células sanguíneas2592. Después de la centrifugación, el plasma2594está situado preferiblemente en una porción radialmente hacia adentro del elemento de muestra2448, incluida la región de interrogatorio2091. las células sanguíneas2592recoger en una porción de la cámara de muestra2464que está radialmente hacia afuera del plasma2594y región de interrogatorio2091.

el rotor2020Luego se puede mover a una posición de análisis vertical en la que el elemento de muestra2448está dispuesto dentro de la ranura2074y alineado con la fuente1720y el detector de muestras1745en el eje óptico mayor X. Cuando el rotor2020está en la posición de análisis, la parte de interrogación2091está preferiblemente alineado con el eje óptico mayor X del sistema de detección1700. El sistema de detección de analitos.1700Puede analizar la muestra en el elemento de muestra.2448utilizando técnicas de análisis espectroscópico como se analiza en otra parte del presente documento.

Una vez analizada la muestra, se puede retirar la muestra del elemento de muestra.2448. La muestra puede transportarse a un recipiente de residuos para que el elemento de muestra2448Se puede reutilizar para sucesivos análisis y extracciones de muestras. el rotor2020se gira desde la posición de análisis a la posición de carga vertical. Para vaciar el elemento de muestra2448, la interfaz fluida2028puede volver a enganchar el elemento de muestra2448para lavar el elemento de muestra2448con líquido fresco (ya sea una nueva muestra de líquido corporal o líquido de infusión). La interfaz fluida2028Se puede girar para acoplar los pasadores.2542,2544con los puertos2472,2474del rotor2020. La interfaz fluida2028Puede bombear un fluido a través de uno de los pasadores.2542,2544hasta que la muestra se elimine del elemento de muestra2448. Se pueden usar varios tipos de fluidos, tales como líquido de infusión, aire, agua y similares, para lavar el elemento de muestra.2448. Después del elemento de muestra2448Una vez lavado, el elemento de muestra2448se puede volver a llenar con otra muestra.

En una realización alternativa, el elemento de muestra2448se puede retirar del rotor2020y reemplazados después de cada análisis por separado, o después de un cierto número de análisis. Una vez finalizada la atención al paciente, los conductos o conductos de fluido pueden desconectarse del paciente y del casete de muestra.820que ha entrado en contacto con el fluido corporal del paciente puede desecharse o esterilizarse para su reutilización. El instrumento principal810, sin embargo, no ha entrado en contacto con el fluido corporal del paciente en ningún momento durante el análisis y, por lo tanto, se puede conectar fácilmente a un nuevo casete de manipulación de fluidos.820y utilizado para el análisis de un paciente posterior.

el rotor2020Se puede utilizar para proporcionar un bypass de flujo de fluido. Para facilitar un flujo de derivación, el rotor2020primero se gira a la posición de análisis/desvío vertical en la que el elemento de desvío2452está cerca de la interfaz del fluido2028y el elemento de muestra2448está en la ranura2074del sistema de detección de analitos1700. Una vez que el rotor2020está en la posición de análisis/bypass vertical, los pines2542,2544puede acoplarse con los puertos2572,2574del rotor2020. En la realización ilustrada, la interfaz fluida2028se gira hacia arriba hasta los extremos2571,2573de los alfileres2542,2544se insertan en los puertos2572,2574. El elemento de derivación2452Luego puede proporcionar un circuito de fluido completo para que el fluido pueda fluir a través de uno de los pasadores.2542,2544en el elemento de derivación2452, a través del elemento de bypass2452, y luego a través del otro pin2542,2544. El elemento de derivación2452Se puede utilizar de esta manera para facilitar el lavado o la esterilización de un sistema de fluido conectado al casete.820.

Como se muestra enHIGO. 23B, el cassette820Incluye preferentemente la red de manipulación de fluidos.2600que se puede emplear para suministrar fluido al elemento de muestra2448en el rotor2020para analizar. El instrumento principal810tiene una serie de componentes que pueden, tras la instalación del casete820en el instrumento principal810, se extiende a través de aberturas en la cara frontal2045de casete820Para involucrarse e interactuar con los componentes de la red de manejo de fluidos.2600, como se detalla a continuación.

La red de manipulación de fluidos2600del aparato de análisis y manejo de fluidos140incluye el pasillo111que se extiende desde el conector120hacia y a través del casete820hasta convertirse en el pasadizo112, que se extiende desde el casete820al conector del paciente110. Una porción111adel pasillo111se extiende a través de una abertura2613en la cara frontal2045del casete820. Cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810, la bomba de rodillos2619involucra la porción111a, que queda situado entre el impulsor2620ay el soporte del impulsor2620b(verHIGO. 23C).

La red de manipulación de fluidos2600también incluye pasillo113que se extiende desde el conector del paciente110hacia y dentro del casete820. Después de ingresar al casete820, el pasillo113se extiende a través de una abertura2615en la cara frontal2045para permitir el compromiso del pasillo113con sensor de burbujas321del instrumento principal810, cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810. el pasadizo113luego procede al conector2532de la interfaz fluida2028, que prolonga el pasillo113al alfiler2544. Líquido extraído del paciente hacia el pasillo.113Por lo tanto, puede fluir hacia y a través de la interfaz de fluido.2028, al alfiler2544. El fluido corporal aspirado puede fluir aún más desde el pasador.2544y en el elemento de muestra2448, como se detalla anteriormente.

un pasadizo2609se extiende desde el conector2530de la interfaz fluida2028y por lo tanto está en comunicación fluida con el pasador2542. el pasadizo2609ramas para formar la línea de residuos324y la línea de bomba327. La línea de residuos324pasa a través de una abertura2617en la cara frontal2045y se extiende hasta el recipiente de residuos325. La línea de bomba327pasa a través de una abertura2619en la cara frontal2045y se extiende hasta la bomba328. Cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810, las válvulas de manguito323a,323bextenderse a través de las aberturas2617,2619para enganchar las líneas324,327, respectivamente.

El contenedor de residuos325está montado en la cara frontal2045. Fluido residual que pasa desde la interfaz de fluido.2028puede fluir a través de los pasillos2609,324y al contenedor de residuos325. Una vez que el recipiente de residuos325está lleno, el casete820Se puede quitar del instrumento principal.810y descartado. Alternativamente, el recipiente de residuos lleno325Se puede sustituir por un recipiente para residuos vacío.325.

La bomba328puede ser una bomba de desplazamiento (por ejemplo, una bomba de jeringa). Un control de pistón2645puede extenderse sobre al menos una parte de una abertura2621en la cara del casete2045para permitir el acoplamiento con un actuador2652cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810. Cuando el casete820está instalado, el actuador2652(HIGO. 23E) del instrumento principal810activa el control del pistón2645de la bomba328y puede desplazar el control del pistón2645para un flujo de fluido deseado.

Se apreciará que, al instalar el casete820deHIGO. 23Aen el instrumento principal810deHIGO. 23E, se forma (como se muestra enHIGO. 23E) un circuito de fluido similar al mostrado en la unidad de muestreo200enHIGO. 3. Este circuito de fluido se puede operar de una manera similar a la descrita anteriormente en conexión con el aparato deHIGO. 3(por ejemplo, de acuerdo con la metodología ilustrada enHigos. 7A-7Jy Tabla 1).

HIGO. 24ARepresenta otra realización de una red de manipulación de fluidos.2700que se puede utilizar en el casete820. La red de manipulación de fluidos2700Puede ser generalmente similar en estructura y función a la red.2600deHIGO. 23B, excepto lo que se detalla a continuación. la red2700incluye el pasillo111que se extiende desde el conector120hacia y a través del casete820hasta convertirse en el pasadizo112, que se extiende desde el casete820al conector del paciente110. Una porción111adel pasillo111se extiende a través de una abertura2713en la cara frontal2745del casete820. Cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810, una bomba de rodillos2619del instrumento principal810deHIGO. 24Bpuede enganchar la porción111ade manera similar a la descrita anteriormente con respecto aHigos. 23B-23C. el pasadizo113se extiende desde el conector del paciente110hacia y dentro del casete820. Después de ingresar al casete820, el pasillo113se extiende a través de una abertura2763en la cara frontal2745para permitir el acoplamiento con una válvula2733del instrumento principal810. Una línea de residuos2704se extiende desde el pasillo113al contenedor de residuos325y a través de una abertura2741en la cara frontal2745. el pasadizo113procede al conector2532de la interfaz fluida2028, que prolonga el pasillo113al alfiler2544. el pasadizo113cruza una abertura2743en la cara frontal2745para permitir el compromiso del pasillo113con sensor de burbujas2741del instrumento principal810deHIGO. 24B. Cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810, las válvulas de manguito2732,2733extenderse a través de las aberturas2731,2743para ocupar los pasillos113,2704, respectivamente.

La red ilustrada de manipulación de fluidos2700también incluye un pasillo2723que se extiende entre el pasillo111y un pasadizo2727, que a su vez se extiende entre el pasillo2723y la interfaz fluida2028. el pasadizo2727se extiende a través de una abertura2733en la cara frontal2745. una línea de bomba2139se extiende desde una bomba328a los pasillos2723,2727. Cuando el casete820Está instalado en el instrumento principal.810, las válvulas de manguito2716,2718extenderse a través de las aberturas2725,2733en la cara frontal2745para ocupar los pasillos2723,2727, respectivamente.

Se apreciará que, al instalar el casete820en el instrumento principal810(como se muestra enHIGO. 24A), se forma un circuito de fluido que se puede operar de una manera similar a la descrita anteriormente, en conexión con el aparato deHigos. 9-10.

En vista de lo anterior, se apreciará además que las diversas realizaciones del aparato de análisis y manejo de fluidos140(que comprende un instrumento principal810y casete820) representado enHigos. 22A-28Puede servir como aparato de análisis y manipulación de fluidos.140de cualquiera de los sistemas de muestreo100/300/500, o el sistema de manejo de fluidos10, representado enHigos. 1-5Aquí en. Además, el aparato de análisis y manejo de fluidos140deHigos. 22A-28puede, en ciertas realizaciones, ser similar al aparato140deHigos. 1-2o8-10, excepto lo descrito anteriormente.

Sección V—Métodos para determinar las concentraciones de analitos a partir de espectros de muestras

Esta sección analiza una serie de métodos o algoritmos computacionales que pueden usarse para calcular la concentración de los analitos de interés en la muestra S, y/o para calcular otras medidas que pueden usarse para respaldar los cálculos de concentraciones de analitos. Cualquiera o combinación de los algoritmos descritos en esta sección puede residir como instrucciones de programa almacenadas en la memoria.212para que sea accesible para su ejecución por parte del procesador210del aparato de análisis y manejo de fluidos140o sistema de detección de analitos334para calcular la concentración del analito(s) de interés en la muestra, u otras medidas relevantes.

Varias realizaciones divulgadas son dispositivos y métodos para analizar mediciones de muestras de material y para cuantificar uno o más analitos en presencia de interferencias. Los interferenciantes pueden comprender componentes de una muestra de material que se analiza para detectar un analito, donde la presencia del interferenciante afecta la cuantificación del analito. Así, por ejemplo, en el análisis espectroscópico de una muestra para determinar la concentración de un analito, un inhibidor podría ser un compuesto que tenga características espectroscópicas que se superpongan con las del analito. La presencia de tal interferencia puede introducir errores en la cuantificación del analito. Más específicamente, la presencia de interferencias puede afectar la sensibilidad de una técnica de medición a la concentración de analitos de interés en una muestra de material, especialmente cuando el sistema se calibra en ausencia o con una cantidad desconocida de la interferencia.

Independientemente de o en combinación con los atributos de los inhibidores descritos anteriormente, los inhibidores pueden clasificarse como endógenos (es decir, que se originan dentro del cuerpo) o exógenos (es decir, introducidos desde o producidos fuera del cuerpo). Como ejemplo de estas clases de interferencias, considere el análisis de una muestra de sangre (o una muestra de un componente sanguíneo o una muestra de plasma sanguíneo) para determinar el analito glucosa. Los inhibidores endógenos incluyen aquellos componentes sanguíneos que tienen orígenes dentro del cuerpo y que afectan la cuantificación de la glucosa, y pueden incluir agua, hemoglobina, células sanguíneas y cualquier otro componente que se presente naturalmente en la sangre. Los inhibidores exógenos incluyen aquellos componentes sanguíneos que tienen orígenes fuera del cuerpo y que afectan la cuantificación de la glucosa, y pueden incluir artículos administrados a una persona, tales como medicamentos, drogas, alimentos o hierbas, ya sea que se administren por vía oral, intravenosa, tópica, etc.

Independientemente de o en combinación con los atributos de los inhibidores descritos anteriormente, los inhibidores pueden comprender componentes que posiblemente, pero no necesariamente, estén presentes en el tipo de muestra bajo análisis. En el ejemplo del análisis de muestras de sangre o plasma sanguíneo extraídas de pacientes que están recibiendo tratamiento médico, es posible, aunque no necesariamente, presente en este tipo de muestra un medicamento tal como paracetamol. Por el contrario, en tales muestras de sangre o plasma está necesariamente presente agua.

Para facilitar la comprensión de las invenciones, en el presente documento se analizan realizaciones en las que se obtienen una o más concentraciones de analito utilizando mediciones espectroscópicas de una muestra en longitudes de onda que incluyen una o más longitudes de onda que se identifican con el(los) analito(s). Las realizaciones descritas en el presente documento no pretenden limitar, excepto lo reivindicado, el alcance de ciertas invenciones divulgadas que están dirigidas al análisis de mediciones en general.

Como ejemplo, ciertos métodos divulgados se usan para estimar cuantitativamente la concentración de un compuesto específico (un analito) en una mezcla a partir de una medición, donde la mezcla contiene compuestos (interferentes) que afectan la medición. Ciertas realizaciones divulgadas son particularmente efectivas si cada analito y componente interferencial tiene una firma característica en la medición, y si la medición es aproximadamente afín (es decir, incluye un componente lineal y un desplazamiento) con respecto a la concentración de cada analito e interferencia. En una realización, un método incluye un proceso de calibración que incluye un algoritmo para estimar un conjunto de coeficientes y un valor de compensación que permite la estimación cuantitativa de un analito. En otra realización, se proporciona un método para modificar métodos de algoritmo lineal híbrido (HLA) para acomodar un conjunto aleatorio de interferencias, manteniendo al mismo tiempo un alto grado de sensibilidad al componente deseado. Los datos empleados para acomodar el conjunto aleatorio de interferencias son (a) las firmas de cada uno de los miembros de la familia de componentes adicionales potenciales y (b) el nivel cuantitativo típico en el que es probable que aparezca cada componente adicional, si está presente.

Ciertos métodos descritos en este documento están dirigidos a la estimación de concentraciones de analitos en una muestra de material en la posible presencia de un interferencia. En determinadas realizaciones, cualquiera de los métodos descritos en el presente documento o una combinación de ellos pueden ser procesadores accesibles y ejecutables.210del sistema334. Procesador210pueden estar conectados a una red informática y los datos obtenidos del sistema334se puede transmitir a través de la red a una o más computadoras independientes que implementan los métodos. Los métodos divulgados pueden incluir la manipulación de datos relacionados con mediciones de muestras y otra información proporcionada a los métodos (incluidos, entre otros, espectros de interferencia, modelos de población de muestras y valores umbral, como se describe posteriormente). Parte o toda esta información, así como algoritmos específicos, pueden actualizarse o cambiarse para mejorar el método o proporcionar información adicional, como analitos o inhibidores adicionales.

Ciertos métodos divulgados generan una "constante de calibración" que, cuando se multiplica por una medición, produce una estimación de la concentración de un analito. Tanto la constante de calibración como la medición pueden comprender matrices de números. La constante de calibración se calcula para minimizar o reducir la sensibilidad de la calibración a la presencia de interferencias que se identifican como posiblemente presentes en la muestra. Ciertos métodos descritos en el presente documento generan una constante de calibración al: 1) identificar la presencia de posibles interferencias; y 2) usar información relacionada con los interferencias identificados para generar la constante de calibración. Estos determinados métodos no requieren que la información relacionada con los interferencias incluya una estimación de la concentración de interferencias; simplemente requieren que los interferencias se identifiquen como posiblemente presentes. En una realización, el método utiliza un conjunto de espectros de entrenamiento, cada uno de los cuales tiene concentraciones de analito conocidas y produce una calibración que minimiza la variación en la concentración de analito estimada con la concentración de interferencia. La constante de calibración resultante es proporcional a las concentraciones de analito y, en promedio, no responde a concentraciones de interferencia.

En una realización, no se requiere (aunque tampoco se prohíbe) que los espectros de entrenamiento incluyan cualquier espectro del individuo cuya concentración de analito se va a determinar. Es decir, el término "entrenamiento" cuando se usa en referencia a los métodos divulgados no requiere entrenamiento usando mediciones del individuo cuya concentración de analito se estimará (por ejemplo, analizando una muestra de fluido corporal extraída del individuo).

En este documento se utilizan varios términos para describir el proceso de estimación. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "Población de muestras" es un término amplio e incluye, sin limitación, una gran cantidad de muestras que tienen mediciones que se utilizan en el cálculo de una calibración; en otras palabras, se utilizan para entrenar el método de generación de una calibración. . Para una realización que implica la determinación espectroscópica de la concentración de glucosa, las mediciones de la población de muestra pueden incluir cada una un espectro (medición de análisis) y una concentración de glucosa (medición de analito). En una realización, las mediciones de la población de muestra se almacenan en una base de datos, denominada en el presente documento "Base de datos de población".

La población de muestra puede derivarse o no de mediciones de muestras de materiales que contienen interferencias en la medición del analito de interés. Una distinción que se hace aquí entre diferentes interferencias se basa en si la interferencia está presente tanto en la población de muestra como en la muestra que se está midiendo, o solo en la muestra. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "interferente tipo A" se refiere a un interferencia que está presente tanto en la población de muestra como en la muestra de material que se mide para determinar la concentración de analito. En ciertos métodos, se supone que la población de muestra incluye sólo interferencias que son endógenas y no incluye ninguna interferencia exógena y, por lo tanto, las interferencias de tipo A son endógenas. El número de interferencias de tipo A depende de la medición y del(los) analito(s) de interés y, en general, puede variar desde cero hasta un número muy grande. La muestra de material que se mide, por ejemplo la muestra S, también puede incluir interferencias que no están presentes en la Población de Muestra. Tal como se utiliza en este documento, el término "interferente tipo B" se refiere a un interferencia que: 1) no se encuentra en la población de muestra pero se encuentra en la muestra del material que se está midiendo (por ejemplo, un interferencia exógeno), o 2) es se encuentra naturalmente en la población de muestra, pero se encuentra en concentraciones anormalmente altas en la muestra de material (p. ej., un interferencia endógeno). Ejemplos de interferencias exógenas de tipo B pueden incluir medicamentos, y ejemplos de interferencias endógenas de tipo B pueden incluir urea en personas que padecen insuficiencia renal. En el ejemplo de la medición de la absorción espectroscópica de IR medio de glucosa en sangre, se encuentra agua en todas las muestras de sangre y, por lo tanto, es un inhibidor de tipo A. Para una población de muestra compuesta por individuos que no están tomando drogas intravenosas y una muestra de material tomada de un paciente hospitalario a quien se le está administrando una droga intravenosa seleccionada, la droga seleccionada es un inhibidor de tipo B.

En una realización, en el presente documento se hace referencia a una lista de uno o más posibles Interferentes de Tipo B como una "Biblioteca de Interferentes", y cada interferencia en la biblioteca se denomina "Biblioteca Interferente". Los Interferentes de Biblioteca incluyen interferencias exógenas e interferencias endógenas que pueden estar presentes en una muestra de material debido, por ejemplo, a una condición médica que causa concentraciones anormalmente altas del interferenciante endógeno.

Además de los componentes que se encuentran naturalmente en la sangre, la ingestión o inyección de algunos medicamentos o drogas ilícitas puede dar lugar a concentraciones muy altas y que cambian rápidamente de interferencias exógenas. Esto da como resultado problemas en la medición de analitos en la sangre de pacientes de hospitales o salas de emergencia. Un ejemplo de espectros superpuestos de componentes sanguíneos y medicamentos se ilustra enHIGO. 29como el coeficiente de absorción a la misma concentración y longitud de trayectoria óptica de glucosa pura y tres interferencias espectrales, específicamente manitol (fórmula química: hexano-1,2,3,4,5,6-hexaol), N acetil L cisteína, dextrano y procainamida (fórmula química: 4-amino-N-(2-dietilaminoetil)benzamida).HIGO. 30muestra el logaritmo del cambio en los espectros de absorción de la composición de sangre de una población de muestra en función de la longitud de onda para la sangre que contiene concentraciones probables adicionales de componentes, específicamente, el doble de la concentración de glucosa de la población de muestra y varias cantidades de manitol, N acetil L cisteína, dextrano y procainamida. Se considera que la presencia de estos componentes afecta la absorción en una amplia gama de longitudes de onda. Se puede apreciar que la determinación de la concentración de una especie sin conocimiento a priori o medición independiente de la concentración de otras especies es problemática.

En el diagrama de flujo se presenta un método para estimar la concentración de un analito en presencia de interferencias.3100deHIGO. 31como primer paso (Bloquear3110) donde se obtiene una medición de una muestra, un segundo paso (Bloque3120), donde los datos de medición obtenidos se analizan para identificar posibles interferencias con el analito, un tercer paso (Bloquear3130) donde se genera un modelo para predecir la concentración del analito en presencia de los posibles interferenciantes identificados, y un cuarto paso (Bloquear3140) donde el modelo se utiliza para estimar la concentración del analito en la muestra a partir de la medición. Preferiblemente el paso de Block3130genera un modelo donde el error se minimiza por la presencia de interferencias identificadas que no están presentes en una población general de la que forma parte la muestra.

El método Bloques3110,3120,3130, y3140Puede realizarse repetidamente para cada analito cuya concentración se requiere. Si una medición es sensible a dos o más analitos, entonces los métodos de Bloques3120,3130, y3140puede repetirse para cada analito. Si cada analito tiene una medición separada, entonces los métodos de Bloques3110,3120,3130, y3140puede repetirse para cada analito.

Una realización del método del diagrama de flujo.3100A continuación se analizarán los métodos para la determinación de un analito a partir de mediciones espectroscópicas. Además, esta realización estimará la cantidad de concentración de glucosa en la muestra de sangre S, sin límite al alcance de las invenciones aquí descritas. En una realización, la medición del bloque3110es un espectro de absorbancia, C_s(L_i), de una muestra de medición S que tiene, en general, un analito de interés, glucosa, y uno o más inhibidores. En una realización, los métodos incluyen generar una constante de calibración κ(λ_i) que, cuando se multiplica por el espectro de absorbancia C_s(L_i), proporciona una estimación, g_Este, de la concentración de glucosa g_s.

Como se describe posteriormente, una realización de Block3120incluye una comparación estadística del espectro de absorbancia de la muestra S con un espectro de la población de muestras y combinaciones de espectros de interferencia de biblioteca individuales. Después del análisis de Block3120, se ha identificado una lista de interferencias de biblioteca que posiblemente estén contenidas en la muestra S y que incluye, según el resultado del análisis del bloque3120, ya sea que no haya interferencias con la biblioteca o con una o más interferencias con la biblioteca. Bloquear3130luego genera una gran cantidad de espectros utilizando la gran cantidad de espectros de la Población de Muestra y sus respectivas concentraciones de analitos conocidas y espectros conocidos de los Interferentes de Biblioteca identificados. Bloquear3130luego utiliza los espectros generados para generar una matriz constante de calibración para convertir un espectro medido en una concentración de analito que sea la menos sensible a la presencia de los Interferentes de Biblioteca identificados. Bloquear3140luego aplica la constante de calibración generada para predecir la concentración de glucosa en la muestra S.

Como se indica en el bloque3110, se obtiene una medida de una muestra. Para fines ilustrativos, la medición, C_s(L_i), se supone que es una pluralidad de mediciones a diferentes longitudes de onda, o mediciones analizadas, en una muestra que indica la intensidad de la luz que es absorbida por la muestra S. Debe entenderse que las mediciones y cálculos espectroscópicos se pueden realizar en uno o más dominios que incluyen, entre otros, los dominios de transmitancia, absorbancia y/o densidad óptica. La medida C_s(L_i) es una absorción, transmitancia, densidad óptica u otra medición espectroscópica de la muestra en longitudes de onda o bandas de longitudes de onda seleccionadas. Tales mediciones pueden obtenerse, por ejemplo, utilizando un sistema de detección de analitos.334. En general, la muestra S contiene interferencias de tipo A, en concentraciones preferiblemente dentro del rango de las encontradas en la población de muestra.

En una realización, las mediciones de absorbancia se convierten en mediciones normalizadas de longitud de trayectoria. Así, por ejemplo, la absorbancia se convierte en densidad óptica dividiendo la absorbancia por la longitud del camino óptico, L, de la medición. En una realización, la longitud de trayectoria L se mide a partir de una o más mediciones de absorción en compuestos conocidos. Así, en una realización, se realizan una o más mediciones de la absorción a través de una muestra S de agua o soluciones salinas de concentración conocida y la longitud de trayectoria, L, se calcula a partir de las mediciones de absorción resultantes. En otra realización, las mediciones de absorción también se obtienen en porciones del espectro que no se ven apreciablemente afectadas por los analitos y los inhibidores, y la medición del analito se complementa con una medición de absorción en esas longitudes de onda.

Algunos métodos son “insensibles a la longitud de la trayectoria”, en el sentido de que pueden usarse incluso cuando no se conoce de antemano la longitud de la trayectoria precisa. La muestra se puede colocar en la cámara de muestra.903o2464, elemento de muestra1730o2448, o en una cubeta u otro recipiente de muestra. Desde una fuente de radiación se puede emitir radiación electromagnética (por ejemplo, en el rango del infrarrojo medio), de modo que la radiación atraviese la cámara de muestra. Se puede colocar un detector en el lugar donde sale la radiación, por ejemplo al otro lado de la cámara de muestra de la fuente de radiación. La distancia que recorre la radiación a través de la muestra se puede denominar "trayectoria". En algunas realizaciones, el detector de radiación puede ubicarse en el mismo lado de la cámara de muestra que la fuente de radiación, y la radiación puede reflejarse en una o más paredes internas de la cámara de muestra antes de llegar al detector.

Como se analizó anteriormente, se pueden insertar varias sustancias en la cámara de muestra. Por ejemplo, se puede insertar un fluido de referencia tal como agua o solución salina, además de una muestra o muestras que contienen un analito o analitos. En algunas realizaciones, se inserta un fluido de referencia salino en la cámara de muestra y se emite radiación a través de ese fluido de referencia. El detector mide la cantidad y/o características de la radiación que pasa a través de la cámara de muestra y el fluido de referencia sin ser absorbida ni reflejada. La medición realizada con el fluido de referencia puede proporcionar información sobre la longitud del camino recorrido por la radiación. Por ejemplo, es posible que ya existan datos de mediciones anteriores que se hayan tomado en circunstancias similares. Es decir, la radiación se puede emitir previamente a través de cámaras de muestra con varias longitudes de trayectoria conocidas para establecer datos de referencia que se pueden organizar en una “tabla de consulta”, por ejemplo. Con el fluido de referencia en la cámara de muestra, se puede establecer experimentalmente una correspondencia uno a uno entre varias lecturas del detector y varias longitudes de trayectoria, respectivamente. Esta correspondencia puede registrarse en la tabla de consulta, que puede registrarse en una base de datos informática o en una memoria electrónica, por ejemplo.

Un método para determinar la trayectoria de la radiación se puede lograr con una cámara de muestra delgada y vacía. En particular, este enfoque puede determinar el espesor de una cámara o celda de muestra estrecha con dos paredes reflectantes. (Debido a que la cámara se llenará con una muestra, este mismo espesor corresponde a la “trayectoria” de la radiación que viajará a través de la muestra). Se puede emitir una variedad de longitudes de onda de radiación de manera continua a través de la celda o cámara de muestra. La radiación puede ingresar a la celda y reflejarse en las paredes interiores de la celda, rebotando hacia adelante y hacia atrás entre esas paredes una o varias veces antes de salir de la celda y pasar al detector de radiación. Esto puede crear un patrón de interferencia periódica o “franja” con máximos y mínimos repetidos. Este patrón periódico se puede trazar donde el eje horizontal es un rango de longitudes de onda y el eje vertical es un rango de transmitancia, medido como porcentaje de la transmitancia total, por ejemplo. Los máximos ocurren cuando la radiación reflejada en las dos superficies internas de la celda ha recorrido una distancia que es un múltiplo integral N de la longitud de onda de la radiación que se transmitió sin reflexión. La interferencia constructiva ocurre siempre que la longitud de onda es igual a 2b/N, donde "b" es el espesor (o longitud de trayectoria) de la celda. Por lo tanto, si ΔN es el número de máximos en este patrón de franjas para un rango dado de longitudes de onda λ₁-l₂, entonces el espesor de la celda b viene dado por la siguiente relación: b=ΔN/2(λ₁-l₂). Este enfoque puede ser especialmente útil cuando el índice de refracción del material dentro de la cámara de muestra o celda de fluido no es el mismo que el índice de refracción de las paredes de la celda, porque esta condición mejora la reflexión.

Una vez que se ha determinado la longitud de la trayectoria, se puede utilizar para calcular o determinar un valor de referencia o un espectro de referencia para las interferencias (como proteínas o agua) que pueden estar presentes en una muestra. Por ejemplo, tanto un analito como la glucosa como un inhibidor como el agua pueden absorber radiación a una longitud de onda determinada. Cuando la fuente emite radiación de esa longitud de onda y la radiación pasa a través de una muestra que contiene tanto el analito como el inhibidor, tanto el analito como el inhibidor absorben la radiación. Por lo tanto, la lectura de absorción total del detector no es totalmente atribuible ni al analito ni al inhibidor, sino a una combinación de los dos. Sin embargo, si existen datos relacionados con cuánta radiación de una determinada longitud de onda es absorbida por un determinado interferencial cuando la radiación pasa a través de una muestra con una determinada longitud de trayectoria, la contribución del interferenciante se puede restar de la lectura total del detector y el resto El valor puede proporcionar información sobre la concentración del analito en la muestra. Se puede adoptar un enfoque similar para todo un espectro de longitudes de onda. Si existen datos relacionados con cuánta radiación es absorbida por un interferencia en un rango de longitudes de onda cuando la radiación pasa a través de una muestra con una longitud de trayectoria determinada, el espectro de absorbancia del interferencia se puede restar del espectro de absorbancia total, dejando solo el espectro de absorbancia del analito para ese rango de longitudes de onda. Si los datos de absorción interferencial se toman para un rango de posibles longitudes de trayectoria, puede ser útil determinar primero la longitud de trayectoria de una cámara de muestra en particular para que se puedan encontrar los datos correctos para las muestras medidas en esa cámara de muestra.

Este mismo proceso se puede aplicar de forma iterativa o simultánea para múltiples interferencias y/o múltiples analitos. Por ejemplo, el espectro de absorbancia de agua y el espectro de absorbancia de proteínas se pueden restar para dejar atrás el espectro de absorbancia de glucosa.

La longitud de trayectoria también se puede calcular utilizando una longitud de onda isosbéstica. Una longitud de onda isosbéstica es aquella en la que todos los componentes de una muestra tienen la misma absorbancia. Si se conocen los componentes (y sus coeficientes de absorción) en una muestra particular, y se conocen una o varias longitudes de onda isosbésticas para esos componentes particulares, los datos de absorción recopilados por el detector de radiación en esas longitudes de onda isosbésticas se pueden usar para calcular la longitud de trayectoria. Esto puede ser ventajoso porque la información necesaria se puede obtener a partir de múltiples lecturas del detector de absorción que se toman aproximadamente al mismo tiempo, con la misma muestra colocada en la cámara de muestra. Las lecturas de longitud de onda isosbéstica se utilizan para determinar la longitud de trayectoria y otras lecturas de longitud de onda seleccionadas se utilizan para determinar la concentración de interferencia y/o analito. Por tanto, este enfoque es eficaz y no requiere la inserción de un fluido de referencia en la cámara de muestra.

En algunas realizaciones, un método para determinar la concentración de un analito en una muestra puede incluir insertar una muestra de fluido en un recipiente de muestra, emitir radiación desde una fuente a través del recipiente y la muestra de fluido, obtener datos de absorbancia total de la muestra midiendo la cantidad de radiación. que llega al detector, restando el valor o espectro de absorbancia interferencial correcto de los datos de absorbancia total de la muestra, y usando el valor o espectro de absorbancia restante para determinar la concentración de un analito en la muestra de fluido. El valor de absorbancia de interferencia correcto se puede determinar utilizando la longitud de trayectoria calculada.

La concentración de un analito en una muestra se puede calcular utilizando la ley de Beer-Lambert (o Ley de Beer) de la siguiente manera: Si T es transmitancia, A es absorbancia, P₀es la potencia radiante inicial dirigida hacia una muestra, y P es la potencia que emerge de la muestra y llega a un detector, entonces T=P/P₀, y A=−log T=log(P₀/PAG). La absorbancia es directamente proporcional a la concentración (c) de la especie absorbente de luz en la muestra, también conocida como analito o interferencia. Así, si e es la absortividad molar (1/M 1/cm), b es la longitud del camino (cm) y c es la concentración (M), la Ley de Beer se puede expresar de la siguiente manera: A=e b c. Por lo tanto, c=A/(e b).

Refiriéndose una vez más al diagrama de flujo.3100, el siguiente paso es determinar qué interferencias de biblioteca están presentes en la muestra. En particular, bloque3120indica que las mediciones se analizan para identificar posibles interferencias. Para mediciones espectroscópicas, se prefiere que la determinación se realice comparando la medición obtenida con espectros de interferencia en el dominio de densidad óptica. Los resultados de este paso proporcionan una lista de interferencias que pueden, o es probable que estén, presentes en la muestra. En una realización, se utilizan varios parámetros de entrada para estimar una concentración de glucosa g_Estede un espectro medido, C_s. Los parámetros de entrada incluyen mediciones de espectro recopiladas previamente de muestras que, al igual que la muestra de medición, incluyen el analito y combinaciones de posibles interferencias de la biblioteca de interferencias; y rangos de espectro y concentración para cada posible interferencia. Más específicamente, los parámetros de entrada son:

• • Biblioteca de Datos Interferentes: La Biblioteca de Datos Interferentes incluye, para cada uno de los interferenciantes “M”, el espectro de absorción de cada interferencia, IF={IF₁, SI₂, . . . , SI_METRO}, donde m=1, 2, . . . , M; y una concentración máxima para cada interferencia, Tmax={Tmax₁, Tmáx₂, . . . , Tmáx_METRO}; y
  • Datos de población de muestra: Los datos de población de muestra incluyen espectros individuales de una población estadísticamente grande tomados en el mismo rango de longitud de onda que el espectro de muestra, Cs_iy una concentración de analito correspondiente a cada espectro. Como ejemplo, si hay N espectros de población de muestras, entonces los espectros se pueden representar como C={C₁, C₂, . . . , C_norte}, donde n=1, 2, . . . , N, y la concentración del analito correspondiente a cada espectro se puede representar como g={g₁, gramo₂, . . . , gramo_norte}.

Preferiblemente, la Población de Muestra no tiene ninguno de los M interferenciantes presentes, y la muestra de material tiene interferencias contenidas en la Población de Muestra y ninguno o más de los Interferentes de Biblioteca. Expresado en términos de interferencias Tipo A y Tipo B, la Población de Muestra tiene interferencias Tipo A y la muestra de material tiene interferencias Tipo A y puede tener interferencias Tipo B. Los datos de la población de muestra se utilizan para cuantificar estadísticamente un rango esperado de espectros y concentraciones de analitos. Así, por ejemplo, para un sistema10o334utilizado para determinar la glucosa en sangre de una persona que tiene características espectrales desconocidas, las mediciones espectrales se obtienen preferiblemente de una muestra estadística de la población.

La siguiente discusión, que no pretende limitar el alcance de la presente divulgación, ilustra realizaciones para medir más de un analito usando técnicas espectroscópicas. Si dos o más analitos tienen características espectrales que no se superponen, entonces una primera realización es obtener un espectro correspondiente a cada analito. Las mediciones pueden luego analizarse para cada analito según el método del diagrama de flujo.3100. Una realización alternativa para analitos que tienen características que no se superponen, o una realización para analitos que tienen características que se superponen, es realizar una medición que comprenda las características espectrales de los dos o más analitos. Luego se puede analizar la medición para cada analito según el método del diagrama de flujo.3100. Es decir, la medición se analiza para cada analito, considerándose los demás analitos que interfieren con el analito que se está analizando.

Determinación de interferencia

Una realización del método de Block.3120se muestra con mayor detalle con referencia al diagrama de flujo deHIGO. 32. El método incluye la formación de un modelo estadístico de Población de Muestra (Bloque3210), ensamblando una biblioteca de datos interferenciales (Block3220), comparando la medición obtenida y el modelo estadístico de población de muestra con datos para cada interferencia de una biblioteca de interferencias (Bloque3230), realizando una prueba estadística para la presencia de cada interferencia de la biblioteca de interferencias (Bloque3240), e identificar cada interferencia que pasa la prueba estadística como una posible interferencia de biblioteca (Bloque3250). Los pasos de Block3220se puede realizar una vez o se puede actualizar según sea necesario. Los pasos de los bloques3230,3240, y3250puede realizarse secuencialmente para todos los interferenciantes de la biblioteca, como se muestra, o alternativamente, repetirse secuencialmente para cada interferenciante.

Una realización de cada uno de los métodos de Bloques.3210,3220,3230,3240, y3250ahora se describen para el ejemplo de identificación de interferencias de biblioteca en una muestra a partir de una medición espectroscópica utilizando datos de población de muestra y una biblioteca de datos de interferencia, como se analizó anteriormente. Cada espectro de población de muestra incluye mediciones (p. ej., de densidad óptica) tomadas en una muestra en ausencia de interferencias de biblioteca y tiene una concentración de analito conocida asociada. Se forma un modelo estadístico de Población de Muestra (Bloque3210) para el rango de concentraciones de analitos combinando todos los espectros de la población de muestras para obtener una matriz media y una matriz de covarianza para la población de muestras. Así, por ejemplo, si cada espectro en n longitudes de onda diferentes está representado por una matriz n×1, C, entonces el espectro medio, μ, es una matriz n×1 con el valor (por ejemplo, densidad óptica) en cada longitud de onda promediado sobre el rango de espectros, y la matriz de covarianza, V, es el valor esperado de la desviación entre C y μ como V=E((C−μ) (C−μ)^t). Las matrices μ y V son un modelo que describe la distribución estadística de los espectros de la población de muestra.

En otro paso, se ensambla la información de interferencia de la biblioteca (Bloque3220). Se identifican una serie de posibles interferencias, por ejemplo como una lista de posibles medicamentos o alimentos que podrían ser ingeridos por la población de pacientes en cuestión o medidos por el sistema.10o334, y se obtienen sus espectros (en los dominios de absorbancia, densidad óptica o transmisión). Además, se estima un rango de concentraciones esperadas de interferencias en la sangre u otro material de muestra esperado. Por tanto, cada uno de los M interferencias tiene espectro IF y concentración máxima Tmax. Preferiblemente, esta información se recopila una vez y se accede a ella según sea necesario.

Los datos de medición obtenidos y el modelo estadístico de población de muestra se comparan a continuación con los datos de cada interferencia de la biblioteca de interferencias (Bloque3230) para realizar una prueba estática (Bloque3240) para determinar la identidad de cualquier interferencia en la mezcla (Bloque3250). Esta prueba de interferencia se mostrará primero en una formulación matemática rigurosa, seguida de una discusión sobreHigos. 33un y33B que ilustra el método.

Matemáticamente, la prueba de la presencia de un interferencia en una medición se realiza de la siguiente manera. El espectro de densidad óptica medido, C_s, se modifica para cada interferencia de la biblioteca restando analíticamente el efecto del interferencia, si está presente, en el espectro medido. Más específicamente, el espectro de densidad óptica medido, C_s, se modifica, longitud de onda por longitud de onda, restando un espectro de densidad óptica interferencial. Para un interferenciante, M, que tiene un espectro de absorción por unidad de concentración de interferencia, IF_METRO, un espectro modificado viene dado por C′_s(T)=C_s−SI_METROT, donde T es la concentración de interferencia, que va desde un valor mínimo, Tmin, hasta un valor máximo, Tmax. El valor de Tmin puede ser cero o, alternativamente, ser un valor entre cero y Tmax, tal como alguna fracción de Tmax.

A continuación, la distancia de Mahalanobis (MD) entre el espectro modificado C′_s(T) y el modelo estadístico (μ, V) de los espectros de la población de muestra se calcula como:

Maryland²(C_s−(TT),metro; r_s)=(C_s−(TIFF_metro)-m)^tV⁻¹(C_s−(TIFF_metro)−μ)  Ec. (1)

La prueba para detectar la presencia de IF interferencial es variar T de Tmin a Tmax (es decir, evaluar C′_s(T) sobre un rango de valores de T) y determinar si la MD mínima en este intervalo está en un rango predeterminado. Así, por ejemplo, se podría determinar si la MD mínima en el intervalo es suficientemente pequeña en relación con los cuantiles de un χ²variable aleatoria con L grados de libertad (L=número de longitudes de onda).

HIGO. 33Aes un grafico3300ilustrando los pasos de los bloques3230y3240. Los ejes del gráfico.3300, DE_iy sobredosis_j, se utilizan para trazar densidades ópticas en dos de las muchas longitudes de onda en las que se obtienen las mediciones. Los puntos3301son las medidas en la distribución de la población de muestra. Puntos3301están agrupados dentro de una elipse que ha sido dibujada para rodear la mayoría de los puntos. Puntos3301elipse interior3302representan mediciones en ausencia de interferencias de biblioteca. Punto3303es la medida de la muestra. Presumiblemente, punto3303está fuera de la extensión de puntos3301debido a la presencia de uno o más Interferentes de la Biblioteca. Líneas3304,3307, y3309indicar la medida del punto3303corregido para aumentar la concentración, T, de tres interferencias de biblioteca diferentes en el rango de Tmin a Tmax. Los tres interferencias de este ejemplo se denominan interferencias #1, interferencia #2, y #interferente3. En concreto, líneas3304,3307, y3309se obtienen restando de la medición de la muestra una cantidad T de un Interferente de Biblioteca (interferente #1, interferencia #2, y #interferente3, respectivamente) y trazar la medida de la muestra corregida para T creciente.

HIGO. 33Bes un gráfico que ilustra aún más el método deHIGO. 32. En el gráfico deHIGO. 33B, la distancia de Mahalanobis al cuadrado, MD²ha sido calculado y trazado como una función de t para líneas3304,3307, y3309. Refiriéndose aHIGO. 33A, línea3304refleja concentraciones decrecientes de #interferente1y sólo se acerca ligeramente a los puntos3301. El valor de MD²desconectado3304, como se muestra enHIGO. 33B, disminuye ligeramente y luego aumenta al disminuir el número de interferencias1concentración.

Refiriéndose aHIGO. 33A, línea3307refleja concentraciones decrecientes de #interferente2y se acerca o pasa por muchos puntos3301. El valor de MD²desconectado3307, como se muestra enHIGO. 33B, muestra una gran disminución en algún # de interferencia2concentración, luego aumenta. Refiriéndose aHIGO. 33A, línea3309tiene concentraciones decrecientes de #interferente3y se acerca o pasa por aún más puntos3303. El valor de MD²desconectado3309, como se muestra enHIGO. 33B, muestra una disminución aún mayor en algunas interferencias #3concentración.

En una realización, un nivel umbral de MD²se establece como una indicación de la presencia de un interferencia particular. Así, por ejemplo,HIGO. 33Bmuestra una línea etiquetada como "espectro original" que indica MD²cuando no se restan interferencias del espectro, y una línea denominada "Umbral del 95%", que indica el cuantil del 95% para el chi²distribución con L grados de libertad (donde L es el número de longitudes de onda representadas en los espectros). Este nivel es el valor que debe exceder el 95% de los valores del MD.²métrico; en otras palabras, los valores en este nivel son poco comunes, y los que están muy por encima deberían ser bastante raros. De los tres interferencias representados enHigos. 33A y 33B, solo interferencia #3tiene un valor de MD²por debajo del umbral. Por lo tanto, este análisis de la muestra indica que el número de interferencias3es el interferenciante más probable presente en la muestra. #interferente1tiene su mínimo muy por encima del nivel umbral y es extremadamente improbable que esté presente; #interferente2apenas cruza el umbral, lo que hace que su presencia sea más probable que una interferencia #1, pero aún es mucho menos probable que esté presente que el # interferenciante1.

Como se describe posteriormente, la información relacionada con los interferencias identificados se utiliza para generar una constante de calibración que es relativamente insensible a un rango probable de concentración de los interferencias identificados. Además de usarse en ciertos métodos descritos posteriormente, la identificación de los parásitos puede ser de interés y puede proporcionarse de una manera que sea útil. Así, por ejemplo, para un monitor de glucosa en un hospital, se pueden informar en pantalla las interferencias identificadas.141o transmitirse a una computadora del hospital a través de un enlace de comunicaciones216.

Realizaciones de generación de constantes de calibración

Una vez que se identifican los Interferentes de la Biblioteca como posiblemente presentes en la muestra bajo análisis, se genera una constante de calibración para estimar la concentración de analitos en presencia de los interferenciantes identificados (Bloque3130). Más específicamente, después de Block3120, se identifica una lista de posibles interferencias de biblioteca como presentes. Una realización de los pasos de Block.3120se muestran en el diagrama de flujo deHIGO. 34como bloque3410, donde se generan mediciones sintetizadas de la población de muestra, Bloque3420, donde las mediciones de población de muestra sintetizadas se dividen en conjuntos de calibración y prueba, Bloque3430, donde la calibración se utiliza para generar una constante de calibración, Bloque3440, donde el conjunto de calibración se utiliza para estimar la concentración de analito del conjunto de prueba, Bloque3450donde se calculan los errores en la concentración estimada del analito del conjunto de prueba, y Bloquear3460donde se calcula una constante de calibración promedio.

Una realización de cada uno de los métodos de Bloques.3410,3420,3430,3440,3450, y3460ahora se describen para el ejemplo del uso de la identificación de interferencias en una muestra para generar una constante de calibración promedio. Como se indica en el bloque3410, un paso es generar espectros de población de muestras sintetizados, agregando una concentración aleatoria de posibles interferencias de biblioteca a cada espectro de población de muestras. Los espectros generados por el método de Block.3410se denominan en el presente documento base de datos espectral mejorada con interferencias o IESD. El IESD se puede formar mediante los pasos ilustrados enHigos. 35-38, dóndeHIGO. 35es un diagrama esquemático3500que ilustra la generación de espectros de interferencia única de escala aleatoria o RSIS;HIGO. 36es un grafico3600de la escala interferencial;HIGO. 37es un diagrama esquemático que ilustra la combinación de RSIS en espectros de interferencia combinados o CIS; yHIGO. 38Es un diagrama esquemático que ilustra la combinación de CIS y los espectros de población de muestra en un IESD.

El primer paso en Block3410se muestra enHigos. 35 y 36. Como se muestra esquemáticamente en el diagrama de flujo.3500enHIGO. 35, y en gráfico3600enHIGO. 36, una pluralidad de RSIS (Bloque3540) están formados por combinaciones de cada Interferente de Biblioteca previamente identificado que tiene espectro IF_metro(Bloquear3510), multiplicado por la concentración máxima Tmax_metro(Bloquear3520) que se escala mediante un factor aleatorio entre cero y uno (Bloque3530), como lo indica la distribución del número aleatorio indicado en el gráfico3600. En una realización, el escalado sitúa la concentración máxima en el 95^thpercentil de una distribución logarítmica normal para producir una amplia gama de concentraciones, teniendo la distribución una desviación estándar igual a la mitad de su valor medio. La distribución de los números aleatorios en el gráfico.3600son una distribución log-normal de μ=100, σ=50.

Una vez que los espectros de interferencia de biblioteca individuales se han multiplicado por las concentraciones aleatorias para producir el RSIS, los RSIS se combinan para producir una gran población de espectros de interferencia únicamente, el CIS, como se ilustra enHIGO. 37. Los RSIS individuales se combinan de forma independiente y en combinaciones aleatorias, para producir una gran familia de CIS, donde cada espectro dentro del CIS consiste en una combinación aleatoria de RSIS, seleccionada del conjunto completo de interferencias de biblioteca identificadas. El método ilustrado enHIGO. 37produce una variabilidad adecuada con respecto a cada interferencia, de forma independiente entre interferencias separadas.

El siguiente paso combina el CIS y réplicas de los espectros de la población de muestra para formar el IESD, como se ilustra enHIGO. 38. Dado que los espectros de datos de interferencia y población de muestra pueden haberse obtenido en diferentes longitudes de trayectoria, los CIS primero se escalan (es decir, se multiplican) a la misma longitud de trayectoria. Luego, la base de datos de la población de muestra se replica M veces, donde M depende del tamaño de la base de datos, así como del número de interferencias que se van a tratar. El IESD incluye M copias de cada uno de los espectros de población de muestra, donde una copia son los datos de población de muestra originales y las copias M-1 restantes tienen cada una una agregada aleatoriamente de los espectros CIS. Cada uno de los espectros IESD tiene una concentración de analito asociada de los espectros de población de muestra utilizados para formar el espectro IESD particular.

En una realización, se utiliza una replicación de 10 veces de la base de datos de Población de Muestra para 130 espectros de Población de Muestra obtenidos de 58 individuos diferentes y 18 Interferentes de Biblioteca. Una mayor variedad espectral entre los espectros de interferencias de biblioteca requiere un factor de replicación más pequeño, y un mayor número de interferencias de biblioteca requiere un factor de replicación mayor.

Los pasos de los bloques3420,3430,3440, y3450se ejecutan para combinar repetidamente diferentes espectros del IESD para promediar estadísticamente el efecto de los Interferentes de Biblioteca identificados. Primero, como se señala en Block3420, el IESD se divide en dos subconjuntos; un conjunto de calibración y un conjunto de prueba. Como se describe más adelante, la división repetida del IESD en diferentes conjuntos de calibración y prueba mejora la importancia estadística de la constante de calibración. En una realización, el conjunto de calibración es una selección aleatoria de algunos de los espectros IESD y el conjunto de prueba son los espectros IESD no seleccionados. En una realización preferida, el conjunto de calibración incluye aproximadamente dos tercios de los espectros IESD.

En una realización alternativa, los pasos de Bloques3420,3430,3440, y3450se reemplazan con un cálculo único de una constante de calibración promedio utilizando todos los datos disponibles.

A continuación, como se indica en Block3430, el conjunto de calibración se utiliza para generar una constante de calibración para predecir la concentración de analito a partir de una medición de muestra. Primero se obtiene un espectro del analito. Para la realización de glucosa determinada a partir de mediciones de absorción, se indica un espectro de absorción de glucosa como_GRAMO. Luego, la constante de calibración se genera de la siguiente manera. Usando el conjunto de calibración que tiene espectros de calibración C={T₁, t₂, . . . , t_norte} y los valores correspondientes de concentración de glucosa G={g₁, gramo₂, . . . , gramo_norte}, luego espectros sin glucosa C′={T₁, t₂, . . . , t_norte} se puede calcular como: T_j=T_j−un_GRAMOgramo_j. A continuación, la constante de calibración, κ, se calcula a partir de C′ y a_GRAMO, según los siguientes 5 pasos:

• • 1) C′ se descompone en C′=A_C'D_C'B_C', es decir, una descomposición en valores singulares, donde el factor A es una base ortonormal del espacio de columnas, o tramo, de C′;
  • 2) Un_C'se trunca para evitar el sobreajuste a un rango de columna particular r, según los tamaños de las entradas diagonales de Δ (los valores singulares de C′). La selección de r implica un equilibrio entre la precisión y la estabilidad de la calibración, donde un r mayor da como resultado una solución más precisa pero menos estable. En una realización, cada espectro C incluye 25 longitudes de onda yr varía de 15 a 19;
  • 3) Las primeras r columnas de A_C'se toman como base ortonormal de span(C′);
  • 4) La proyección desde el fondo se encuentra como el producto P_C'=Un_C'A_C'^t, que es la proyección ortogonal sobre el tramo de C′, y la proyección complementaria o anuladora P_C'^⊥=1-P_C', que forma la proyección sobre el subespacio complementario C′^⊥, es calculado; y
  • 5) El vector de calibración κ se encuentra luego aplicando la proyección de anulación al espectro de absorción del analito de interés: κ_CRUDO=P_C'^⊥a_GRAMO, y normalizando: κ=κ_CRUDO/CRUDO, a_GRAMO>, donde los corchetes angulares <,> denotan el producto interno estándar (o escalar) de los vectores. La constante de calibración normalizada produce una respuesta unitaria para una unidad a_GRAMOentrada espectral para un conjunto de calibración en particular.

A continuación, se utiliza la constante de calibración para estimar la concentración del analito en el conjunto de prueba (Bloque3440). Específicamente, cada espectro del conjunto de prueba (cada espectro que tiene una concentración de glucosa asociada de los espectros de Población de Muestra utilizados para generar el conjunto de prueba) se multiplica por el vector de calibración κ del Bloque.3430para calcular una concentración estimada de glucosa. Luego se calcula el error entre la concentración de glucosa calculada y conocida (Bloque3450). Específicamente, la medida del error puede incluir un valor ponderado promediado sobre todo el conjunto de prueba de acuerdo con 1/rms.².

Bloques3420,3430,3440, y3450se repiten para muchas combinaciones aleatorias diferentes de conjuntos de calibración. Preferiblemente, bloques3420,3430,3440, y3450se repiten cientos o miles de veces. Finalmente, se calcula una constante de calibración promedio a partir de la calibración y el error de los numerosos conjuntos de calibración y prueba (Bloque3460). Específicamente, la calibración promedio se calcula como un vector de calibración promedio ponderado. En una realización, la ponderación es proporcional a un rms normalizado, como el κ_Cra=κ*rms²/Σ(rms²) para todas las pruebas.

Con lo último de Block3130ejecutado segúnHIGO. 34, la constante de calibración promedio κ_Crase aplica al espectro obtenido (Bloque3140).

En consecuencia, una realización de un método para calcular una constante de calibración basada en interferencias identificadas se puede resumir de la siguiente manera:

• • 1. Genere espectros de población de muestra sintetizados agregando el RSIS a los espectros de población de muestra sin procesar (sin interferencias), formando así una base de datos espectral mejorada con interferencias (IESD): cada espectro del IESD se sintetiza a partir de un espectro de la población de muestra y, por lo tanto, cada espectro del IESD tiene al menos una concentración de analito conocida asociada
  • 2. Separar los espectros del IESD en un conjunto de espectros de calibración y un conjunto de espectros de prueba.
  • 3. Genere una constante de calibración para el conjunto de calibración en función de los espectros del conjunto de calibración y sus concentraciones de analito correctas conocidas asociadas (por ejemplo, utilizando la manipulación de la matriz descrita en los cinco pasos anteriores).
  • 4. Utilice la constante de calibración generada en el paso 3 para calcular el error en el conjunto de prueba correspondiente de la siguiente manera (repita para cada espectro en el conjunto de prueba):
    • a. Multiplique (el espectro del conjunto de prueba seleccionado) × (constante de calibración promedio generada en el paso 3) para generar una concentración de glucosa estimada
    • b. Evalúe la diferencia entre esta concentración de glucosa estimada y la concentración de glucosa correcta y conocida asociada con el espectro de prueba seleccionado para generar un error asociado con el espectro de prueba seleccionado.
  • 5. Promedie los errores calculados en el paso 4 para llegar a un error ponderado o promedio para el conjunto de calibración actual—par de conjuntos de prueba
  • 6. Repita los pasos del 2 al 5 n veces, lo que dará como resultado n constantes de calibración yn errores promedio
  • 7. Calcule un error “gran promedio” a partir de los n errores promedio y una constante de calibración promedio a partir de las n constantes de calibración (preferiblemente promedios ponderados en los que se descuentan los errores promedio y las constantes de calibración más grandes), para llegar a una constante de calibración que sea mínimamente sensible. al efecto de los interferencias identificados

EJEMPLO 1

Un ejemplo de ciertos métodos descritos en el presente documento se ilustra con referencia a la detección de glucosa en sangre mediante espectroscopia de absorción de IR medio. La Tabla 2 enumera 10 Interferentes de Biblioteca (cada uno con características de absorción que se superponen con la glucosa) y la concentración máxima correspondiente de cada Interferente de Biblioteca. La Tabla 2 también enumera la sensibilidad de la glucosa a interferencias sin y con entrenamiento. La sensibilidad de la glucosa a la interferencia es el cambio calculado en la concentración de glucosa estimada para un cambio unitario en la concentración de interferencia. Para una técnica de detección de analitos altamente selectiva en glucosa, este valor es cero. La sensibilidad de la glucosa a las interferencias sin entrenamiento es la sensibilidad de la glucosa a las interferencias cuando la calibración se ha determinado utilizando los métodos anteriores sin ningún interferencia identificado. La sensibilidad de la glucosa a la interferencia con el entrenamiento es la sensibilidad de la glucosa a la interferencia cuando la calibración se ha determinado utilizando los métodos anteriores con las interferencias identificadas apropiadamente. En este caso, la menor mejora (en términos de reducción de la sensibilidad a un inhibidor) se produce con la urea, con un factor de 6,4 de menor sensibilidad, seguida de tres con proporciones de mejora de 60 a 80. Los seis restantes han visto factores de sensibilidad reducidos en más de 100, hasta más de 1600. La disminución de la sensibilidad de la glucosa a las interferencias con el entrenamiento indica que los métodos son efectivos para producir una constante de calibración que es selectiva para la glucosa en presencia de interferencias.

TABLA 2

Rechazo de 10 sustancias perturbadoras.

Glucosa

Glucosa

Sensibilidad a

Sensibilidad a

Biblioteca

Máximo

Interferente

Interferente

Interferente

Concentración

sin entrenamiento

con entrenamiento

Bicarbonato de sodio

103

0.330

0.0002

Urea

100

−0,132

0.0206

Sulfato de magnesio

0,7

1.056

−0,0016

naproxeno

10

0.600

−0,0091

Ácido úrico

12

−0,557

0.0108

Salicilato

10

0.411

−0,0050

glutatión

100

0.041

0.0003

niacina

1.8

1.594

−0,0086

Nicotinamida

12.2

0,452

−0,0026

clorpropamida

18.3

0.334

0.0012

EJEMPLO 2

Otro ejemplo ilustra el efecto de los métodos para 18 interferencias. La Tabla 3 enumera 18 interferencias y concentraciones máximas que se modelaron para este ejemplo, y la sensibilidad de la glucosa a la interferencia sin y con entrenamiento. La tabla resume los resultados de una serie de 1000 simulaciones de prueba y calibración que se realizaron tanto en ausencia de interferencias como con todas las interferencias presentes.HIGO. 39muestra la distribución del R.M.S. error en la estimación de la concentración de glucosa para 1000 ensayos. Mientras que una serie de sustancias muestran una sensibilidad significativamente menor (bicarbonato de sodio, sulfato de magnesio, tolbutamida), otras muestran una sensibilidad mayor (etanol, acetoacetato), como se enumera en la Tabla 3. Las curvas enHIGO. 39son para el conjunto de calibración y el conjunto de prueba, ambos sin interferencias y con todos18interferencias. El interferenciante produce una degradación del rendimiento, como se puede comprobar comparando las curvas de calibración o prueba deHIGO. 39. Así, por ejemplo, los picos parecen estar desplazados aproximadamente 2 mg/dl y la amplitud de las distribuciones aumenta ligeramente. La reducción de la altura de los picos se debe a la dispersión de las distribuciones, lo que da como resultado una modesta degradación del rendimiento.

TABLA 3

Lista de 18 Sustancias Interferidoras con concentraciones máximas y

Sensibilidad frente a interferencias, con/sin formación

Glucosa

Sensibilidad a la glucosa

Sensibilidad a

Biblioteca

Conc.

a Interferente sin

Interferente con

Interferente

(mg/dL)

capacitación

capacitación

1

Urea

300

−0,167

−0,100

2

Etanol

400.15

−0,007

−0,044

3

Bicarbonato de sodio

489

0,157

−0,093

4

Acetoacetato Li

96

0.387

0.601

5

hidroxibutírico

465

−0,252

−0,101

Ácido

6

Sulfato de magnesio

29.1

2.479

0.023

7

naproxeno

49,91

0,442

0.564

8

Salicilato

59,94

0.252

0.283

9

ticarcilina disódica

102

−0,038

−0,086

10

Cefazolina

119,99

−0,087

−0,006

11

clorpropamida

27,7

0.387

0.231

12

Nicotinamida

36,6

0.265

0.366

13

Ácido úrico

36

−0,641

−0,712

14

Ibuprofeno

49,96

−0,172

−0,125

15

tolbutamida

63,99

0,132

0.004

dieciséis

tolazamida

9.9

0,196

0.091

17

Bilirrubina

3

−0,391

−0,266

18

Paracetamol

25.07

0,169

0.126

EJEMPLO 3

En un tercer ejemplo, se probaron ciertos métodos descritos en el presente documento para medir la glucosa en sangre usando espectroscopia de absorción de infrarrojo medio en presencia de cuatro interferencias que normalmente no se encuentran en la sangre (interferentes tipo B) y que pueden ser comunes para pacientes en cuidados intensivos hospitalarios. unidades (UCI). Los cuatro inhibidores de tipo B son manitol, dextrano, n-acetil L cisteína y procainamida.

De los cuatro inhibidores de tipo B, el manitol y el dextrano tienen el potencial de interferir sustancialmente con la estimación de la glucosa: ambos son espectralmente similares a la glucosa (verHIGO. 1), y las dosis empleadas en las UCI son muy altas en comparación con los niveles típicos de glucosa. El manitol, por ejemplo, puede estar presente en la sangre en concentraciones de 2500 mg/dl, y el dextrano puede estar presente en concentraciones superiores a 5000 mg/dl. A modo de comparación, los niveles típicos de glucosa en plasma son del orden de 100 a 200 mg/dL. Los otros inhibidores de tipo B, la n-acetil L cisteína y la procainamida, tienen espectros que son bastante diferentes al espectro de la glucosa.

Higos. 40A,40B,40C, y40D cada uno tiene un gráfico que muestra una comparación del espectro de absorción de glucosa con diferentes interferencias tomadas usando dos técnicas diferentes: un espectrómetro de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) que tiene una resolución interpolada de 1 cm⁻¹(líneas continuas con triángulos); y por 25 filtros IR de ancho de banda finito que tienen un perfil gaussiano y un ancho de banda medio máximo (FWHM) de ancho completo de 28 cm.⁻¹correspondiente a un ancho de banda que varía desde 140 nm a 7,08 μm, hasta 279 nm a 10 μm (líneas discontinuas con círculos). En concreto, las cifras muestran una comparación de la glucosa con el manitol (HIGO. 40A), con dextrano (HIGO. 40B), con n-acetil L cisteína (HIGO. 40C), y con procainamida (HIGO. 40D), a un nivel de concentración de 1 mg/dL y una longitud de trayectoria de 1 μm. El eje horizontal enHigos. 40A-40Dtiene unidades de longitud de onda en micrones (μm), que van desde 7 μm a 10 μm, y el eje vertical tiene unidades arbitrarias.

La longitud de onda central de los datos obtenidos utilizando el filtro se indica enHigos. 40A,40B,40C, y40D por los círculos a lo largo de cada curva discontinua, y corresponde a las siguientes longitudes de onda, en micras: 7.082, 7.158, 7.241, 7.331, 7.424, 7.513, 7.605, 7.704, 7.800, 7.905, 8.019, 8.150, 8.598, , 8.718, 8.834 , 8,969, 9,099, 9,217, 9,346, 9,461, 9,579, 9,718, 9,862 y 9,990. El efecto del ancho de banda de los filtros sobre las características espectrales se puede ver enHigos. 40A-40Dcomo la disminución en la nitidez de las características espectrales en las curvas continuas y la relativa ausencia de características nítidas en las curvas discontinuas.

HIGO. 41muestra un gráfico de los espectros de plasma sanguíneo para 6 muestras de sangre tomadas de tres donantes en unidades arbitrarias para un rango de longitud de onda de 7 μm a 10 μm, donde los símbolos en las curvas indican las longitudes de onda centrales de los 25 filtros. Las 6 muestras de sangre no contienen manitol, dextrano, n-acetil L cisteína ni procainamida (los inhibidores de tipo B de este ejemplo) y, por lo tanto, son una población de muestra. Tres donantes (indicados como donantes A, B y C) proporcionaron sangre en diferentes momentos, lo que dio como resultado diferentes niveles de glucosa en sangre, que se muestran en la leyenda del gráfico en mg/dL, medido con un analizador de bioquímica YSI (YSI Incorporated, Yellow Springs, Ohio). ). Para normalizar estas mediciones se utilizó la longitud del camino de estas muestras, estimada en 36,3 μm mediante el análisis del espectro de una exploración de referencia de solución salina en la misma celda inmediatamente antes del espectro de cada muestra. Esta cantidad se tuvo en cuenta en el cálculo de los vectores de calibración proporcionados, y la aplicación de estos vectores a espectros obtenidos de otros equipos requeriría una estimación de longitud de trayectoria y un proceso de normalización similares para obtener resultados válidos.

A continuación, se añaden a los espectros cantidades aleatorias de cada interferencia de Tipo B de este Ejemplo para producir mezclas que, por ejemplo, podrían formar un Espectro Interferente Mejorado. Cada uno de los espectros de Población de Muestra se combinó con una cantidad aleatoria de un único interferenciante agregado, como se indica en la Tabla 4, que enumera un número de índice N, el Donante, la concentración de glucosa (GLU), la concentración de interferencia (conc(IF)), y el interferenciante para cada uno de los 54 espectros. Las condiciones de la Tabla 4 se usaron para formar espectros combinados, incluyendo cada uno de los 6 espectros de plasma combinados con 2 niveles de cada uno de los 4 interferencias.

TABLA 4

Base de datos espectral mejorada interferencial para el ejemplo 3.

norte

Donante

GLU

conc(SI)

SI

1

A

157,7

N / A

2

A

382

N / A

3

B

122

N / A

4

B

477,3

N / A

5

C

199,7

N / A

6

C

399

N / A

7

A

157,7

1001.2

manitol

8

A

382

2716.5

manitol

9

A

157,7

1107.7

manitol

10

A

382

1394.2

manitol

11

B

122

2280.6

manitol

12

B

477,3

1669.3

manitol

13

B

122

1710.2

manitol

14

B

477,3

1113.0

manitol

15

C

199,7

1316.4

manitol

dieciséis

C

399

399.1

manitol

17

C

199,7

969,8

manitol

18

C

399

2607.7

manitol

19

A

157,7

8.8

N Acetil L Cisteína

20

A

382

2.3

N Acetil L Cisteína

21

A

157,7

3.7

N Acetil L Cisteína

22

A

382

8.0

N Acetil L Cisteína

23

B

122

3.0

N Acetil L Cisteína

24

B

477,3

4.3

N Acetil L Cisteína

25

B

122

8.4

N Acetil L Cisteína

26

B

477,3

5.8

N Acetil L Cisteína

27

C

199,7

7.1

N Acetil L Cisteína

28

C

399

8.5

N Acetil L Cisteína

29

C

199,7

4.4

N Acetil L Cisteína

30

C

399

4.3

N Acetil L Cisteína

31

A

157,7

4089.2

dextrano

32

A

382

1023,7

dextrano

33

A

157,7

1171.8

dextrano

34

A

382

4436.9

dextrano

35

B

122

2050.6

dextrano

36

B

477,3

2093.3

dextrano

37

B

122

2183.3

dextrano

38

B

477,3

3750.4

dextrano

39

C

199,7

2598.1

dextrano

40

C

399

2226.3

dextrano

41

C

199,7

2793.0

dextrano

42

C

399

2941.8

dextrano

43

A

157,7

22,5

procainamida

44

A

382

35.3

procainamida

45

A

157,7

5.5

procainamida

46

A

382

7.7

procainamida

47

B

122

18.5

procainamida

48

B

477,3

5.6

procainamida

49

B

122

31,8

procainamida

50

B

477,3

8.2

procainamida

51

C

199,7

22.0

procainamida

52

C

399

9.3

procainamida

53

C

199,7

19.7

procainamida

54

C

399

12.5

procainamida

Higos. 42A,42B,42C, y42D contienen espectros formados a partir de las condiciones de la Tabla 4. Específicamente, las figuras muestran espectros de la población de muestras de 6 muestras que tienen cantidades aleatorias de manitol (HIGO. 42A), dextrano (HIGO. 42B), n-acetil L cisteína (HIGO. 42C) y procainamida (HIGO. 42D), a niveles de concentración de 1 mg/dL y longitudes de paso de 1 μm.

A continuación, se generaron vectores de calibración utilizando los espectros deHigos. 42A-42D, reproduciendo de hecho los pasos de Block3120. El siguiente paso de este ejemplo es la sustracción espectral del agua que está presente en la muestra para producir espectros sin agua. Como se analizó anteriormente, ciertos métodos divulgados en el presente documento proporcionan la estimación de una concentración de analito en presencia de interferencias que están presentes tanto en una población de muestra como en la muestra de medición (interferentes tipo A), y no es necesario eliminar los espectros para interferencias presentes en la población de muestra y en la muestra que se está midiendo. Por tanto, la etapa de eliminar agua del espectro es una realización alternativa de los métodos descritos.

Los vectores de calibración se muestran enHigos. 43A-43Dpara manitol (HIGO. 43A), dextrano (HIGO. 43B), n-acetil L cisteína (HIGO. 43C) y procainamida (HIGO. 43D) para espectros sin agua. Específicamente cada uno deHigos. 43A-43Dcompara los vectores de calibración obtenidos mediante el entrenamiento en presencia de un interferencia, con el vector de calibración obtenido mediante el entrenamiento solo con espectros de plasma limpio. El vector de calibración se utiliza calculando su producto escalar, representando el vector los valores de absorción espectral (normalizados en longitud de trayectoria) para los filtros utilizados en el procesamiento de los espectros de referencia. Los valores grandes (ya sean positivos o negativos) normalmente representan longitudes de onda para las cuales la absorbancia espectral correspondiente es sensible a la presencia de glucosa, mientras que los valores pequeños generalmente representan longitudes de onda para las cuales la absorbancia espectral es insensible a la presencia de glucosa. En presencia de una sustancia perturbadora, esta correspondencia es algo menos transparente, siendo modificada por la tendencia de las sustancias perturbadoras a enmascarar la presencia de glucosa.

La similitud de los vectores de calibración obtenidos para minimizar los efectos de los dos inhibidores n-acetil L cisteína y procainamida, con los obtenidos para plasma puro, es un reflejo del hecho de que estos dos inhibidores son espectralmente bastante distintos del espectro de la glucosa; las grandes diferencias observadas entre los vectores de calibración para minimizar los efectos del dextrano y del manitol y la calibración obtenida para el plasma puro son, por el contrario, representativas del alto grado de similitud entre los espectros de estas sustancias y el de la glucosa. Para aquellos casos en los que el espectro de interferencia es similar al espectro de la glucosa (es decir, manitol y dextrano), el mayor cambio se produce en el vector de calibración. Para aquellos casos en los que el espectro de interferencia es diferente del espectro de la glucosa (es decir, n-acetil L cisteína y procainamida), es difícil detectar la diferencia entre los vectores de calibración obtenidos con y sin el interferenciante.

Se entenderá que los pasos de los métodos discutidos se realizan en una realización mediante un procesador (o procesadores) apropiado de un sistema de procesamiento (es decir, computadora) que ejecuta instrucciones (segmentos de código) almacenadas en un almacenamiento apropiado. También se entenderá que los métodos y aparatos divulgados no se limitan a ninguna implementación o técnica de programación particular y que los métodos y aparatos pueden implementarse usando cualquier técnica apropiada para implementar la funcionalidad descrita en el presente documento. Los métodos y aparatos no se limitan a ningún lenguaje de programación o sistema operativo en particular. Además, los diversos componentes del aparato pueden incluirse en una única carcasa o en múltiples carcasas que se comunican mediante comunicación por cable o inalámbrica.

Además, los datos de interferencia, analito o población utilizados en el método pueden actualizarse, cambiarse, agregarse, eliminarse o modificarse de otro modo según sea necesario. Así, por ejemplo, la información espectral y/o las concentraciones de interferencias que son accesibles a los métodos pueden actualizarse o cambiarse actualizando o cambiando una base de datos de un programa que implementa el método. La actualización puede realizarse proporcionando nuevos medios legibles por computadora o a través de una red informática. Otros cambios que se pueden realizar en los métodos o aparatos incluyen, entre otros, la adición de analitos adicionales o el cambio de información espectral de población.

Una realización de cada uno de los métodos descritos en el presente documento puede incluir un programa informático accesible y/o ejecutable mediante un sistema de procesamiento, por ejemplo, uno o más procesadores y memorias que forman parte de un sistema integrado. Por lo tanto, como apreciarán los expertos en la técnica, las realizaciones de las invenciones descritas pueden realizarse como un método, un aparato tal como un aparato para fines especiales, un aparato tal como un sistema de procesamiento de datos o un medio portador, por ejemplo, un producto de programa informático. El medio portador lleva uno o más segmentos de código legibles por computadora para controlar un sistema de procesamiento para implementar un método. En consecuencia, varias de las invenciones divulgadas pueden tomar la forma de un método, una realización enteramente de hardware, una realización enteramente de software o una realización que combine aspectos de software y hardware. Además, uno o más de los métodos divulgados (incluidos, entre otros, los métodos divulgados de análisis de medición, determinación de interferencias y/o generación de constantes de calibración) pueden almacenarse como uno o más segmentos de código legibles por computadora o compilaciones de datos en un soporte. medio. Puede usarse cualquier medio portador adecuado legible por computadora, incluido un dispositivo de almacenamiento magnético tal como un disquete o un disco duro; un cartucho, módulo, tarjeta o chip de memoria (ya sea solo o instalado dentro de un dispositivo más grande); o un dispositivo de almacenamiento óptico como un CD o DVD.

La referencia a lo largo de esta especificación a "una realización" o "una realización" significa que una característica, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una realización" o "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta especificación no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada, como sería evidente para un experto en la técnica a partir de esta divulgación, en una o más realizaciones.

De manera similar, se debe apreciar que en la descripción anterior de realizaciones, varias características de las invenciones a veces se agrupan en una sola realización, figura o descripción de la misma con el fin de simplificar la divulgación y ayudar a comprender una o más de los diversos aspectos inventivos. Sin embargo, este método de divulgación no debe interpretarse como que refleja la intención de que cualquier reclamación requiera más características de las que se enumeran expresamente en esa reclamación. Más bien, como reflejan las siguientes reivindicaciones, los aspectos inventivos residen en una combinación de menos de todas las características de cualquier realización descrita anteriormente. Por lo tanto, las reivindicaciones que siguen a la Descripción Detallada se incorporan expresamente a esta Descripción Detallada, siendo cada reivindicación por sí sola una realización separada.

Se puede encontrar más información sobre sistemas de detección de analitos, elementos de muestra, algoritmos y métodos para calcular concentraciones de analitos y otros aparatos y métodos relacionados en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. N° 2003/0090649, publicada el 15 de mayo de 2003, titulada SANGRE ENTERA SIN REACTIVOS. MEDIDOR DE GLUCOSA; Publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0178569, publicada el 25 de septiembre de 2003, titulada MÉTODOS INDEPENDIENTES DE TRAYECTO PARA DETERMINAR OPTICAMENTE LA COMPOSICIÓN DEL MATERIAL; Publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2004/0019431, publicada el 29 de enero de 2004, titulada METHOD OF DETERMINING AN ANALYTE CONCENTRATION IN A SAMPLE FROM AN ABSORPTION SPECTRUM; Publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº 2005/0036147, publicada el 17 de febrero de 2005, titulada METHOD OF DETERMINING ANALYTE CONCENTRATION IN A SAMPLE USING INFRARED TRANSMISSION DATA; y la publicación de solicitud de patente estadounidense nº 2005/0038357, publicada el 17 de febrero de 2005, titulada ELEMENTO DE MUESTRA CON MATERIAL DE BARRERA. El contenido completo de cada una de las publicaciones mencionadas anteriormente se incorpora aquí como referencia y forma parte de esta especificación.

Una serie de solicitudes, publicaciones y documentos externos se incorporan aquí como referencia. Cualquier conflicto o contradicción entre una declaración en el texto principal de esta especificación y una declaración en cualquiera de los documentos incorporados debe resolverse a favor de la declaración en el texto principal.

El análisis de fluido corporal (por ejemplo, sangre) de un paciente normalmente incluye extraer u obtener de otro modo una muestra de fluido corporal del paciente y transportar la muestra de fluido corporal al dispositivo de análisis de muestras.330. Sin embargo, antes de que la muestra pueda medirse y analizarse adecuadamente, el interior del sistema de manejo de fluidos10Preferiblemente debe limpiarse para garantizar que una muestra fresca y sin diluir llegue al dispositivo de análisis de muestras.330. Por ejemplo, antes de la etapa en la que se extrae sangre o se la devuelve al sistema de manipulación de fluidos.10, los catéteres11Se utiliza para suministrar sangre al dispositivo de análisis de muestras.330están llenos de solución salina. Esta solución salina se limpia ventajosamente del sistema.10para garantizar que haya una muestra de sangre fresca y sin diluir en la unión del conducto de conexión del paciente112y el pasaje de muestreo113antes de que una muestra más pequeña sea transportada a través del conducto de muestreo113al dispositivo de análisis de muestras330. Debido a que los catéteres utilizados para suministrar sangre se llenan con solución salina antes de la extracción o extracción de sangre, la solución salina puede diluir o contaminar la muestra de sangre si no se retira o “lava”. Las muestras de sangre que se transportan a lo largo del conducto de líquido hasta el analizador pueden diluirse significativamente (por ejemplo, en más del 1%). Es ventajoso asegurarse de que haya una muestra sin diluir disponible para el análisis.

El aparato típico de medición y análisis de fluidos hospitalarios puede extraer más de 3 mililitros de sangre para limpiar el aparato, y luego el aparato descarta este volumen de sangre incluso antes de tomar una muestra para su análisis. Sin embargo, el sistema de manejo de fluidos10tiene la capacidad de extraer un volumen mucho menor de sangre para limpiar el sistema. El sistema de manejo de fluidos.10Es capaz de aspirar eficientemente un volumen menor gracias al uso de un sensor calorimétrico.311, que detecta el estadio en el que ya no se produce dilución de la sangre. Por el contrario, el aparato manual típico de un hospital debe extraer una gran cantidad de sangre para estar seguro de que el aparato se limpia adecuadamente y de que la muestra no está diluida.

El sistema de manejo de fluidos.10, sistemas de muestreo100/300/500/800, aparatos de análisis y manipulación de fluidos140, módulo o casete820, y otros aparatos descritos en el presente documento facilitan diversas realizaciones de aparatos y métodos de bajo volumen para manipular, tomar muestras y/o analizar un fluido corporal de un paciente. Por ejemplo, el sistema de manejo de fluidos.10, sistemas de muestreo100/300/500/800, casete820y aparatos de análisis y manipulación de fluidos.140pueden, en algunas realizaciones, comprender sistemas o aparatos de bajo volumen en el sentido de que extraen y/o contienen no más de 5 mililitros (o no más de 3 mililitros, no más de 2 mililitros, no más de 1 mililitro, no más de 400 microlitros, no más de 300 microlitros, no más de 200 microlitros, no más de 100 microlitros, o no más de 50 microlitros en diversas realizaciones) de sangre o fluido corporal del paciente P durante un ciclo de medición normal.

Como se describió anteriormente, en ciertas realizaciones de sistemas de bajo volumen, no se extraen ni se obtienen de otro modo del paciente más de 5 mililitros, en total. Sin embargo, ciertas realizaciones analizan porciones aún más pequeñas de fluido corporal a partir de esta muestra extraída más grande; las muestras más pequeñas generalmente tienen volúmenes de decenas de microlitros, que oscilan entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1.000 microlitros. Por ejemplo, en una realización en la que el fluido corporal es sangre, la unidad de muestreo200extrae una pequeña muestra, que oscila entre 10 y 1000 microlitros de sangre o, más preferiblemente, aproximadamente 40 microlitros de volumen de sangre del conjunto de muestreo220. En otra realización, la bomba328Se extrae una muestra S que tiene un volumen que oscila entre 30 y 50 microlitros.

Por lo tanto, el sistema está configurado preferiblemente para separar la muestra obtenida (el volumen de extracción inicial de, por ejemplo, 5 mililitros o menos) en una primera porción y una segunda porción, analizar parte o toda la primera porción y devolver la segunda porción (por ejemplo, , el resto del volumen de extracción inicial) al paciente sin ser analizado, y preferiblemente antes de que se complete el análisis de (parte o la totalidad) de la primera porción. En diversas realizaciones, la primera porción puede tener un volumen de 10 microlitros a 1 mililitro, o alternativamente cualquiera de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 250 o 500 microlitros, o además alternativamente menos. que cualquiera de estos tamaños especificados. En una realización, la primera porción tiene un volumen de no más de 60 microlitros. En otra realización, la primera porción tiene un volumen de no más de 40 microlitros. En ciertas realizaciones, el sistema está configurado además para separar la primera porción en una pluralidad de porciones y analizar una o más de la pluralidad de porciones. En una realización, el sistema está configurado para analizar una porción con un volumen de no más de 10 microlitros.

Sin embargo, a pesar del bajo volumen extraído, el volumen extraído de varias realizaciones de un aparato de bajo volumen es suficiente para realizar una medición de analito. Así, por ejemplo, el volumen extraído es suficiente para facilitar el transporte de una porción del fluido extraído al sistema de detección de analitos.334y para facilitar la medición de la concentración del analito.

Después de aspirar el ya pequeño volumen, el sistema de manipulación de fluidos analiza preferiblemente una porción más pequeña del volumen. Preferiblemente se inyectan burbujas de aire en la muestra extraída a través de válvulas.613a,613b, y613C, como se muestra enHIGO. 7E. Las burbujas de aire dividen la muestra extraída en una pluralidad de porciones más pequeñas, cada porción de aproximadamente 10 microlitros de volumen. Por ejemplo, un primer número (por ejemplo, 3) de porciones se usa para limpiar la red de manipulación de fluidos; estas porciones se transportan a través de la red de manipulación de fluidos y a través de la unidad de preparación de muestras.332, limpiando la red de solución salina. La siguiente porción es la única porción analizada por el sistema de detección de analitos.334. En una realización, la porción analizada (por ejemplo, la cuarta porción) se transporta a través de la unidad de preparación de muestras.332; el componente plasmático se separa de la porción analizada; y sólo el componente del plasma es analizado posteriormente por el sistema de detección de analitos334.

En ciertas realizaciones, la muestra de bajo volumen se analiza espectroscópicamente, en donde el sistema de detección de analitos comprende cualquiera de las realizaciones del sistema de detección de analitos.334/1700aquí descrito, o cualquier otro analizador espectroscópico adecuado. En ciertas otras realizaciones, la muestra de bajo volumen se analiza ópticamente, en donde el sistema de detección de analitos comprende cualquier sistema óptico adecuado. En ciertas otras realizaciones, la muestra de bajo volumen se analiza electroquímicamente, en donde el sistema de detección de analitos comprende cualquier sistema electroquímico adecuado.

El sistema de manejo de fluidos.10, sistemas de muestreo100/300/500/800, casete820y aparatos de análisis y manipulación de fluidos.140puede incluir una red de manipulación de fluidos, o una red de transporte de fluidos, como se describe en el presente documento. La red de manipulación o transporte de fluidos incluye uno o más pasillos.20a través del cual pasa la sangre (u otro fluido corporal), el líquido de infusión y/o el aire durante el funcionamiento del dispositivo en cuestión. los pasillos20formar conductos que interconectan el contenedor15, el sistema de muestreo100/300/500/800y el catéter11.

Conductos20del sistema de muestreo100y casete820incluir un pasaje de fuente de fluido111desde el conector120a aparatos de manipulación y análisis de fluidos140, un pasillo de conexión del paciente112del aparato de análisis y manipulación de fluidos140al conector del paciente110y un pasillo de muestreo113desde el conector del paciente110al aparato de análisis y manipulación de fluidos140.

Además, el aparato de análisis y manejo de fluidos140puede incluir, entre otros: elementos de control de fluidos, incluidos, entre otros, válvulas y bombas; sensores de fluidos, incluidos, entre otros, sensores de presión, sensores de temperatura, sensores de hematocrito, sensores de hemoglobina, sensores calorimétricos y sensores de gas (o “burbujas”); elementos acondicionadores de fluidos, incluidos, entre otros, inyectores de gas, filtros de gas y separadores de fluidos (por ejemplo, plasma sanguíneo); y dispositivos de comunicación inalámbricos, cableados o de fibra óptica para permitir la transferencia de información dentro del sistema de muestreo.100o entre el sistema de muestreo100y una red inalámbrica, cableada o de fibra óptica.

Durante el funcionamiento del sistema10/100/300/500/800, casete820, o aparato140, el sistema de manejo de fluidos10, la red de manipulación de fluidos y los pasillos.20del sistema de manejo de fluidos10puede alcanzar un estado de sorteo máximo. Un estado de extracción máxima se define como un estado en el que se ha obtenido del paciente un volumen o cantidad máximo de fluido corporal extraído u obtenido de otro modo y está presente en la red de manipulación de fluidos durante un ciclo operativo normal del sistema o aparato.10. El volumen o cantidad máximo de fluido corporal extraído correspondiente al estado máximo de extracción se define para excluir cualquier fluido corporal residual que pueda estar en el sistema de manejo de fluidos.10(por ejemplo, fluido en una o más líneas de desechos y/o recipientes de desechos).

La región de extracción máxima se define como la porción de la red de manejo de fluidos que está ocupada por fluidos corporales cuando el sistema10/100/300/500/800, casete820, o aparato140está en un estado de sorteo máximo. La región de extracción máxima está limitada por un extremo del paciente de la red de manipulación de fluidos. El extremo del paciente puede comprender el extremo o región de la red de manipulación de fluidos que está más cerca del paciente P, tal como el conector del paciente.110/1100/1200, o cualquier otra interfaz adecuada con cualquier conducto de fluido intermedio o red de fluido entre la red de manejo de fluido y el paciente P. Alternativamente, el extremo del paciente puede comprender el conector230; o el extremo del conector110frente al aparato140; o el final del conjunto de muestreo220adyacente al conector1100/1200cuando se emplea como se muestra enHIGO. 11o12.

En una realización, durante el funcionamiento del sistema de muestreo100o casete820, el estado de extracción máximo se alcanza en múltiples etapas de operación, cada una de las cuales puede tener la muestra distribuida en diferentes regiones de la red de manejo de fluidos del sistema de manejo de fluidos.10. Estas diferentes regiones definen múltiples regiones de extracción máxima en la red de manipulación de fluidos, y el volumen total de cada región diferente es sustancialmente igual al volumen máximo correspondiente a un estado de extracción máximo.

La primera etapa de operación en la que se produce un estado de extracción máxima es la etapa en la que el fluido corporal se extrae inicialmente del paciente P al conducto de conexión del paciente.112, como se muestra enHIGO. 7C. Como se mencionó anteriormente, esta etapa continúa preferentemente hasta que la muestra de fluido corporal S se extiende justo más allá de la unión de los conductos.112y113. En una realización, la sangre se extrae al conducto de conexión del paciente.112hasta variaciones en la salida del sensor colorimétrico311indicar la presencia de sangre y luego la extracción de líquido continúa durante un período de tiempo establecido adicional para garantizar la presencia de un volumen suficiente de muestra S. En algunas otras realizaciones, se usan otros tipos de sensores (por ejemplo, sensores de hemoglobina o sensores de hemocrito) . Ventajosamente, el sensor proporciona una señal indicativa de la presencia del fluido corporal en la ubicación del sensor. En el estado mostrado enHIGO. 7C, la región de estiramiento máximo es la porción del pasillo112que está ocupada por el fluido corporal aspirado y se extiende desde el extremo del paciente hasta la cabeza de la columna de fluido corporal. En una realización, donde una parte del fluido corporal extraído se diluye con otros líquidos, el líquido diluyente se excluye del volumen que define el estado o región de extracción máxima.

La segunda etapa de operación en la que se produce un estado de extracción máxima es la etapa en la que el fluido corporal se introduce en el conducto de muestreo.113desde el pasillo de conexión del paciente112, como se muestra enHIGO. 7D. En este estado, la región de estiramiento máximo comprende las porciones de pasillos112y113que están ocupadas por el fluido corporal extraído, que se extienden desde el extremo del paciente hasta la cabeza de la columna de fluido corporal en el pasillo112, y desde el cruce de los pasillos112y113a la cabeza de la columna de fluido corporal en el pasillo113. En ciertas realizaciones en las que el estado mostrado enHIGO. 7Dtiene el mismo volumen o cantidad de fluido corporal extraído que el estado que se muestra enHIGO. 7C, tanto el estado deHIGO. 7Cy el estado deHIGO. 7Dpueden ser estados de sorteo máximo que tengan diferentes regiones de sorteo máximo. Tenga en cuenta, sin embargo, que si al aspirar el líquido corporal hacia el conducto113como se muestra enHIGO. 7D, se extrae líquido corporal adicional del paciente hacia el conducto112, el estado ilustrado enHIGO. 7Ctendría un volumen o cantidad menor de fluido corporal extraído que el estado deHIGO. 7D, por lo que el estado deHIGO. 7Cno sería un estado de sorteo máximo y no definiría una región de sorteo máximo.

Se producen estados de extracción máxima adicionales y se definen regiones de extracción máxima adicionales en los estados que se muestran enHigos. 7E y 7F, si el volumen de líquido corporal en el sistema es el mismo que enHIGO. 7D. Aquí, las burbujas de aire dividen las regiones de máxima atracción en subregiones.702,703, y704.

La región de extracción máxima (y, correspondientemente, el volumen máximo de fluido corporal aspirado al sistema durante un ciclo de medición normal) preferiblemente no tiene un volumen superior a 5 mililitros. En realizaciones adicionales, la región de extracción máxima o la extracción máxima de fluido corporal no es más de 3 mililitros, no más de 2 mililitros, no más de 1 mililitro, no más de 400 microlitros, no más de 300 microlitros, no más de 200 microlitros, no más de 100 microlitros, o no más de 50 microlitros de volumen.

Cuando dicha región de extracción máxima está presente, el sistema preferiblemente está configurado además para separar la muestra obtenida (el volumen de extracción inicial de, por ejemplo, 5 mililitros o menos) en una primera porción y una segunda porción, analizar parte o la totalidad de la primera porción, y devolver la segunda porción (por ejemplo, el resto del volumen de extracción inicial) al paciente sin ser analizada, y preferiblemente antes de que se complete el análisis de (parte o toda) la primera porción. En diversas realizaciones, la primera porción puede tener un volumen de 10 microlitros a 1 mililitro, o alternativamente cualquiera de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 250 o 500 microlitros, o además alternativamente menos. que cualquiera de estos tamaños especificados. En una realización, la primera porción tiene un volumen de no más de 60 microlitros. En otra realización, la primera porción tiene un volumen de no más de 40 microlitros. En ciertas realizaciones, el sistema está configurado además para separar la primera porción en una pluralidad de porciones y analizar una o más de la pluralidad de porciones. En una realización, el sistema está configurado para analizar una porción con un volumen de no más de 10 microlitros.

Ciertas realizaciones comprenden un método de bajo volumen de muestreo y/o análisis del fluido corporal del paciente P con un sistema tal como el sistema de manipulación de fluidos.10, el sistema de muestreo100/300/500/800, casete820, o el aparato140(o cualquier otro sistema o aparato adecuado con un paso de fluido que proporcione comunicación fluida con un fluido corporal deseado en el paciente P). El método puede comprender infundir un fluido de infusión en el paciente a través de los conductos de fluido.20(por ejemplo, el pasillo112) y ocasionalmente extraer una muestra del líquido corporal del paciente a través de los conductos de líquido20(o alternativamente a través de un conducto diferente que se extiende hacia o dentro del paciente). Extraer la muestra puede implicar extraer la muestra más allá del extremo del pasillo del paciente, como se analizó con más detalle anteriormente.

La muestra extraída preferiblemente no tiene más de 5 mililitros en volumen, o en otras realizaciones, no más de 3 mililitros, no más de 2 mililitros, no más de 1 mililitro, no más de 400 microlitros, no más de 300 microlitros, no más de 200 microlitros, no más de 100 microlitros o no más de 50 microlitros. El método comprende además analizar al menos una parte de la muestra extraída para determinar una concentración o nivel de al menos un analito tal como glucosa, lactato, dióxido de carbono o hemoglobina, basándose en el análisis. El análisis se puede realizar con un sistema de detección de analitos al que se puede acceder a través de los pasillos.20(o de otro modo asociado operativamente con el sistema10/100/300/500/800, casete820, o los pasillos20), como los sistemas de detección de analitos334/1700, o cualquier otro sistema espectroscópico o no espectroscópico adecuado.

El método puede comprender además separar la muestra obtenida (el volumen de extracción inicial de, por ejemplo, 5 mililitros o menos) en una primera porción y una segunda porción, analizar parte o toda la primera porción y devolver la segunda porción (por ejemplo, la resto del volumen de extracción inicial) al paciente sin ser analizado, y preferiblemente antes de completar el análisis de (parte o la totalidad) de la primera porción. En diversas realizaciones, la primera porción puede tener un volumen de 10 microlitros a 1 mililitro, o alternativamente cualquiera de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 250 o 500 microlitros, o además alternativamente menos. que cualquiera de estos tamaños especificados. En una realización, la primera porción tiene un volumen de no más de 60 microlitros. En otra realización, la primera porción tiene un volumen de no más de 40 microlitros. En ciertas realizaciones, el método comprende además separar la primera porción en una pluralidad de porciones y analizar una o más de la pluralidad de porciones. En una realización, el método comprende además analizar una porción con un volumen de no más de 10 microlitros.

Cuando el fluido corporal extraído comprende sangre completa, el método puede comprender además separar plasma de la sangre y realizar el análisis del plasma separado. El método también puede comprender además devolver una porción de la muestra extraída de fluido corporal al paciente, como se representa, por ejemplo, enHigos. 7F y 7Garriba.

Aunque las invenciones presentadas en el presente documento se han divulgado en el contexto de ciertas realizaciones y ejemplos preferidos, los expertos en la técnica entenderán que las invenciones se extienden más allá de las realizaciones específicamente divulgadas a otras realizaciones y/o alternativas. usos de la(s) invención(es) y modificaciones obvias y equivalentes de la misma. Por lo tanto, se pretende que el alcance de la invención aquí descrita no esté limitado por las realizaciones particulares descritas anteriormente, sino que se determine únicamente mediante una lectura justa de las reivindicaciones que siguen.