Compuestos de ribósido de nicotinilo y sus usos (2024)

Esta solicitud es un 35 USC § 371 de la aplicación internacional No. PCT/US2019/066064, presentada el 12 de diciembre de 2019, que afirmó el beneficio de la aplicación provisional de EE. UU.No. 62/780,559 presentado el 17 de diciembre de 2018, cuyas divulgaciones se incorporan por referencia en su totalidad.

Esta aplicación incorpora, por referencia, la lista de secuencias en el archivo de texto ASCII titulado "34993-002WO_SL", creado el 4 de marzo de 2020, tamaño de archivo 929 bytes.Esta lista de secuencias se ha presentado en la Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. Con los otros documentos para esta solicitud.

La divulgación se relaciona con el ribosido de nicotinamida (NR), la forma reducida de NR (NRH), ribósido de ácido nicotínico (NAR), la forma reducida de NAR (NARH), derivados de los mismos, composiciones y usos para aumentar NAD^{+ +}niveles, para mejorar la función mitocondrial y celular y la viabilidad celular, y para tratar o prevenir enfermedades mitocondriales, enfermedades relacionadas con las mitocondrias y otras enfermedades.

La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) es una coenzima que es crítica para la función celular.Sirve dos funciones principales.Primero, NAD sirve como portador de funciones redox.Estas son reacciones químicas que involucran la transferencia de electrones y forman la base para la producción de energía en cada célula [Croteau et al.(2017);Fang et al.(2017);Chini et al.(2016);y Yang et al.(2016)].La forma oxidada de NAD se abrevia NAD^{+ +}, y la forma reducida de NAD se abrevia NADH.Nad^{+ +}es un agente oxidante que acepta electrones de otras moléculas para formar NADH, que a su vez es un agente reductor que dona electrones a otras moléculas.Dichas reacciones de transferencia de electrones son la función principal de NAD.

En segundo lugar, NAD es un cofactor esencial en varias reacciones no REDOX al proporcionar ADP-ribosa para catalizar la función enzimática de dos familias de proteínas clave: las sirtuinas (SIRTS) y las polimerasas poli (ADP-ribosa) (PARP).Las SIRT son desacetilasas involucradas en el mantenimiento de la homeostasis nuclear, mitocondrial y citoplasmática o metabólica (Ref. 1-3).Los PARP están involucrados en la reparación del ADN y juegan un papel amplio en el mantenimiento de la estructura y función de la cromatina [Croteau et al.(2017);Fang et al.(2017);Chini et al.(2016);y Yang et al.(2016)].

Cuando nad^{+ +}Los niveles se agotan, el funcionamiento celular se ve afectado debido a la reducción del nivel de producción de energía y la interrupción de la homeostasis celular.Reducción de NAD^{+ +}Los niveles se observan en estados fisiológicos como en el envejecimiento, y en una amplia gama de estados patológicos que van desde lesiones agudas hasta afecciones metabólicas e inflamatorias crónicas [Bonkowski et al.(2016);Frederick et al.(2016);Zang et al.(2016);e Imai et al.(2014)].En particular, dado el papel central de las mitocondrias en la producción de energía, los órganos con un mayor número de mitocondrias como el hígado, el corazón, el músculo esquelético, el cerebro y los riñones son más susceptibles a NAD^{+ +}agotamiento y, por lo tanto, son más susceptibles de terapias que pueden mejorar NAD^{+ +}Niveles [Bonkowski et al.(2016);Frederick et al.(2016);Zang et al.(2016);e Imai et al.(2014)].Además, la actividad mitocondrial eficiente es crítica para la función de las células inmunes, y la disfunción mitocondrial se asocia con una poca vigilancia inmune (reconocimiento de antígeno deteriorado y agotamiento inmune) y senescencia de células inmunes [Bonkowski et al.(2016);Frederick et al.(2016);Zang et al.(2016);e Imai et al.(2014)].

Hay varios enfoques para mejorar NAD^{+ +}niveles basados ​​en las diferentes formas en que NAD se sintetiza en el cuerpo.En cada caso, el punto de partida suele ser un compuesto obtenido de la dieta.Dichos compuestos incluyen triptófano dietético y derivados de la vitamina B₃que incluyen ácido nicotínico (NA), nicotinamida (NAM), ribósido de nicotinamida (NR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN).Si bien NAD también se puede obtener en la dieta, se descompone rápidamente en NAM o NR por hidrolasas extracelulares como CD38 y CD73 [Camacho-Pereira et al.(2016)].

La nicotinamida, el ácido nicotínico y el ribósido de nicotinamida son compuestos naturales que actualmente están disponibles como suplementos nutricionales.NMN es un derivado de nucleótidos de NAM que se considera un precursor bioquímico de NAD^{+ +}.Hay datos in vitro que muestran que NR y NMN en particular pueden elevar NAD^{+ +}niveles.Además, en modelos animales nr y nmn elevan nad^{+ +}levels and improve organ function [Fang et al. (2016); Mills et al. (2016); de Picciotto et al. (2016); and Zang et al. (2016)], disease pathology and longevity [Fang et al. (2016); Mills et al. (2016); de Picciotto et al. (2016); and Zang et al. (2016)].

Mientras que NR y NMN son útiles como precursores de NAD^{+ +}y puede potencialmente elevar los niveles de NAD^{+ +}y así promover la salud celular y la función mitocondrial, la biodisponibilidad de estas moléculas no es óptima para su uso como agentes farmacológicos y nutricionales [Ratajczak et al.(2016) y Trammell et al.(2016)].Las razones de su mala biodisponibilidad incluyen la estabilidad dependiente del pH, la degradación debido a la hidrólisis y la necesidad de una conversión enzimática dentro de la célula a NAD para efectos biológicos.

La divulgación se relaciona con el ribósido de nicotinamida (NR), la forma reducida de NR (NRH), ribósido de ácido nicotínico (NAR), la forma reducida de NAR (NARH), derivados de los mismos, composiciones y usos de los mismos, incluso aumentar la NAD^{+ +}niveles, para mejorar la función mitocondrial y celular y la viabilidad celular, para proporcionar citoprotección y tratar o prevenir enfermedades mitocondriales, trastornos relacionados con las mitocondrias y otros trastornos.

La divulgación proporciona compuestos de fórmulas I y II.

La divulgación proporciona además compuestos de las fórmulas III y IV:

Los compuestos de Fórmulas I, II, III y IV pueden aumentar el NAD^{+ +}Niveles en las mitocondrias, el citoplasma o/y el núcleo de las células (por ejemplo, NAD celular total^{+ +}nivel) y puede mejorar la función mitocondrial y celular y la viabilidad celular, y tener biodisponibilidad y estabilidad adecuadas en entornos intracelulares y extracelulares.Por lo tanto, los compuestos son útiles para tratar enfermedades mitocondriales, enfermedades y condiciones relacionadas con las mitocondrias, enfermedades y condiciones caracterizadas por NAD aguda^{+ +}agotamiento debido al daño del ADN y otros trastornos y condiciones.

HIGO.1ilustra un proceso ejemplar para hacer compuestos de fórmulas I y II, que se pueden adaptar para hacer compuestos de fórmulas III y IV.

HIGO.2muestra un proceso para sintetizar MP-05 y MP-06.

HIGO.3muestra un proceso para sintetizar MP-07 y MP-08.

HIGO.4muestra un proceso para sintetizar MP-09 y MP-10.

HIGO.5muestra un proceso para sintetizar MP-14 y MP-16.

HIGO.6muestra un proceso para sintetizar MP-12 y MP-15.

HIGO.7Muestra un proceso para sintetizar MP-17, MP-20, MP-23 y MP-24.

HIGO.8Muestra un proceso para sintetizar MP-18, MP-19, MP-21 y MP-22.

HIGO.9muestra un proceso para sintetizar MP-17 y MP-20.

HIGO.10muestra un proceso para sintetizar MP-41.

HIGO.11muestra un proceso para sintetizar MP-42.

HIGO.12muestra % de recuperación de NAD^{+ +}Nivel agotado por el mutagen alcilante de ADN metynitronitrosoguanidina (MNNG) en células Jurkat con concentraciones variables de MP-17.

HIGO.13muestra el % de reducción de la citotoxicidad inducida por MNNG en células Jurkat con concentraciones variables de MP-17.

HIGO.14muestra % de recuperación de NAD^{+ +}Nivel agotado por MNNG en células Jurkat con concentraciones variables de MP-41.

HIGO.15muestra el % de reducción de la citotoxicidad inducida por MNNG en células Jurkat con concentraciones variables de MP-41.

HIGO.dieciséismuestra la repletación sinérgica de NAD^{+ +}Nivel en células Jurkat tratadas con MNNG mediante una combinación de ribósido de nicotinamida ("MP02" en la Fig.dieciséis) y una concentración muy baja (5 nM) del inhibidor de PARP olaparib.

HIGO.17muestra la citoprotección sinérgica (reducción de la citotoxicidad) en las células Jurkat tratadas con MNNG mediante una combinación de ribósido de nicotinamida ("MP02" en la Fig.17) y una concentración muy baja (5 nM) de olaparib.

Si bien se describen varias realizaciones de la presente divulgación en este documento, será obvio para aquellos hábiles en el arte que tales realizaciones se proporcionan solo por ejemplo.Numerosas modificaciones y cambios a, y variaciones y sustituciones de las realizaciones que se describen en el presente documento, serán evidentes para aquellos expertos en el arte sin apartarse de la divulgación.Se entiende que varias alternativas a las realizaciones descritas en este documento pueden emplearse para practicar la divulgación.También se entiende que cada realización de la divulgación se puede combinar opcionalmente con cualquiera o más de las otras realizaciones descritas en este documento que son consistentes con esa realización.

Cuando los elementos se presentan en formato de lista (por ejemplo, en un grupo Markush), se entiende que también se divulga cada posible subgrupo de los elementos, y cualquiera o más elementos se pueden eliminar de la lista o grupo.

También se entiende que, a menos que se indique claramente a lo contrario, en cualquier método descrito o reclamado en este documento que incluya más de un acto o paso, el orden de los actos o pasos del método no se limita necesariamente al orden en el que los actoso se recitan los pasos del método, pero la divulgación abarca realizaciones en las que el orden es tan limitado.

Además, se entiende que, en general, cuando una realización en la descripción o las afirmaciones se conoce como que comprende una o más características, la divulgación también abarca realizaciones que consisten o consisten esencialmente en tales características.

También se entiende que cualquier realización de la divulgación, por ejemplo, cualquier realización o compuesto que se encuentre dentro de la técnica anterior, puede excluirse explícitamente de las afirmaciones, independientemente de si la exclusión específica se recita o no en la especificación.

Se entiende además que la divulgación actual abarca sales, solvatas, hidratos, clatratos y polimorfos de todos los compuestos revelados en este documento.La recitación específica de "sales", "solvatas", "hidratos", "clatratos" o "polimorfos" con respecto a un compuesto o un grupo de compuestos en ciertos casos de la divulgación no se interpretará como una omisión prevista de ninguno deEstas formas en otros casos de la divulgación donde el compuesto o el grupo de compuestos se menciona sin recitar ninguna de estas formas, a menos que se indique lo contrario o el contexto indique claramente lo contrario.

Toda la literatura de patentes y toda la literatura no patente citada en este documento se incorporan aquí por referencia en su totalidad en la misma medida que si cada literatura de patentes o literatura no patente se indicara específica e individualmente para incorporarse aquí por referencia en su totalidad.

A menos que se define lo contrario o claramente indicado de lo contrario por su uso en este documento, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente los de la habilidad ordinaria en el arte a la que pertenece esta aplicación.

Como se usa en la especificación y las afirmaciones adjuntas, los artículos indefinidos "A" y "An" y el artículo definido "El" puede incluir referentes plurales, así como los referentes singulares, a menos que se indique específicamente lo contrario o el contexto indica claramente lo contrario.

El término "ejemplar" como se usa en este documento significa "servir como ejemplo, instancia o ilustración".Cualquier realización o característica caracterizada en este documento como "ejemplar" no necesariamente se interpreta como preferido o ventajoso sobre otras realizaciones o características.

En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" o "aproximadamente" significa dentro de ± 10% o 5% del valor dado.Siempre que el término "sobre" o "aproximadamente" precede al primer valor numérico en una serie de dos o más valores numéricos o en una serie de dos o más rangos de valores numéricos, el término "sobre" o "aproximadamente" se aplica a cada unode los valores numéricos en esa serie de valores numéricos o en esa serie de rangos de valores numéricos.

Siempre que el término "al menos" o "mayor que" precede al primer valor numérico en una serie de dos o más valores numéricos, el término "al menos" o "mayor que" se aplica a cada uno de los valores numéricos en esa serie devalores numéricos.

Siempre que el término "no más que" o "menos que" precede al primer valor numérico en una serie de dos o más valores numéricos, el término "no más que" o "menos" se aplica a cada uno de los valores numéricos queserie de valores numéricos.

El término "agente" denota un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un polipéptido o una porción de los mismos, o un anticuerpo o un fragmento), una mezcla de macromoléculas biológicas, o una unaExtracto de un material biológico como una célula o tejido animal (particularmente una mamíferos), una planta, una bacteria o un hongo.El término "polipéptidos" incluye péptidos (por ejemplo, polipéptidos que contienen no más de 50 residuos de aminoácidos) y proteínas (que son polipéptidos más grandes).

Un "modulador" de, por ejemplo, un receptor o enzima puede ser un activador o inhibidor de ese receptor o enzima, y ​​puede aumentar o reducir la actividad o/y el nivel de ese receptor o enzima.Por ejemplo, un "compuesto modulador de sirtuina" puede ser un activador o inhibidor de una sirtuina, y puede aumentar o reducir la actividad o el nivel de una sirtuina.

El término "agente terapéutico" se refiere a cualquier sustancia biológica, fisiológica o farmacológicamente activa que actúa local o sistémicamente en un sujeto y se administra a un sujeto con fines de diagnóstico, tratamiento, mitigación, cura o prevención de una condición médica o mejora de unDesarrollo o condición física o mental deseada.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un agente que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para prevenir, reducir el riesgo de desarrollar, retrasar el inicio de la progresión o causar la regresión de la condición médicatratado, o para aliviar hasta cierto punto la condición médica o uno o más síntomas o complicaciones de esa afección, al menos en una fracción de los sujetos que toman ese agente.El término "cantidad terapéuticamente efectiva" también se refiere a una cantidad de un agente que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, órgano, sistema, animal o humano que busca un investigador, veterinario, médico o médico oclínico.

Los términos "tratar", "tratar" y "tratamiento" incluyen aliviar, mejorar, inhibir el progreso de, revertir o anular una condición médica o uno o más síntomas o complicaciones asociadas con la afección, y aliviar, mejorar o erradicar uno o másCausas de la condición.La referencia al "tratamiento" de una afección médica incluye la prevención de la afección.Los términos "prevenir", "prevenir" y "prevención" incluyen impedir, reducir el riesgo de desarrollar y retrasar el inicio de una afección médica o uno o más síntomas o complicaciones asociadas con la afección.

El término "condiciones médicas" (o "condiciones" para abreviar) incluye enfermedades y trastornos.Los términos "enfermedades" y "trastornos" se usan indistintamente en este documento.

"Diabetes mellitus" (o "diabetes" para abreviar) es un trastorno metabólico caracterizado por un alto nivel de azúcar en la sangre durante un período prolongado, y puede incluir complicaciones como la cetoacidosis.La diabetes se caracteriza por anormalidades metabólicas generales crónicas que resultan del alto nivel prolongado de azúcar en la sangre o una disminución en la tolerancia a la glucosa.Los principales tipos de diabetes incluyen diabetes tipo 1 (T1D), diabetes tipo 2 (T2D) y diabetes gestacional.

Las "enfermedades mitocondriales" son los trastornos causados ​​por las mitocondrias disfuncionales, y ocurren cuando las mitocondrias de la célula, por ejemplo, no pueden producir suficiente energía para la función de células u órganos, o producen cantidades excesivas de especies reactivas de oxígeno (ROS) que causan daño oxidativo a loscélula o componentes de los mismos o conducir a otros efectos patológicos.Una enfermedad mitocondrial puede deberse a, por ejemplo, una deficiencia genética congénita o defecto (por ejemplo, una mutación o deleción en el ADN mitocondrial que resulta en mitocondrias defectuosas), o una deficiencia o defecto adquiridos.Una enfermedad mitocondrial puede ser causada por, por ejemplo, daño oxidativo durante el envejecimiento, el nivel excesivo de calcio mitocondrial, la exposición excesiva de las células afectadas a óxido nítrico, isquemia, hipoxia, déficit asociado a microtúbulos en el transporte axonal de la mitocondria o la expresión excesiva de la proteínas no antocondriales de los microcúbulos en las proteínas no antouplicas de las proteínas mitocondriales..Las enfermedades mitocondriales congénitas resultan de, por ejemplo, mutaciones hereditarias, deleciones u otros defectos en el ADN mitocondrial o en genes nucleares que codifican proteínas (por ejemplo, aquellos que regulan la función o integridad del ADN mitocondrial).Los defectos mitocondriales adquiridos pueden ser causados ​​por, por ejemplo, el daño al ADN mitocondrial debido a los procesos o el envejecimiento oxidativo, la disfunción mitocondrial, la inhibición de los complejos de cadenas respiratorios, las deficiencias de respiración mitocondrial y los defectos, la deficiencia de oxígeno deteriorado, la expresión nuclear nuclear-mitocondrial-mitocondrial y la expresión de la respiración excesiva de la matrial, la expresión de la matriales exacesados ​​de la oxígeno, la expresión nuclear nuclear-mitocondrial expiras y la expresión expiratoria de la expresión masitocondrial,Proteínas de desacoplamiento en respuesta a, por ejemplo, lípidos, daño oxidativo o inflamación.

El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, entre otros, un mamífero, como un primado (por ejemplo, un humano, un chimpancé o un mono), un roedor (por ejemplo, una rata, un ratón, un conejillo de indias,un jorbil o un hámster), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un bovino (por ejemplo, un ganado), un suido (por ejemplo, un cerdo), un caprino (por ejemplo, una oveja), un equino (por ejemplo, un caballo, un caballo), un canino (por ejemplo, un perro) o un felino (por ejemplo, un gato).Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en este documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto de mamíferos, como un sujeto humano.

El término "biodisponible", al referirse a un agente, se refiere a la medida en que el agente es absorbido por una célula, tejido u órgano, o de otra manera fisiológicamente disponible para el sujeto después de la administración.

El término "parenteral" se refiere a una ruta de administración que no sea a través del canal alimentario, como por inyección, infusión o inhalación.La administración parenteral incluye, sin limitacióny administraciones tópicas.La administración tópica incluye sin limitación dérmica/epicutánea, transdérmica, mucosa, transmucosa, intranasal (por ejemplo, por pulverización o caída nasal), ocular (por ejemplo, por caída ocular), pulmonar (p. Ej.rectal (por ejemplo, por supositorio) y vagin*l (por ejemplo, por supositorio).

El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia (por ejemplo, un ingrediente activo o un excipiente) que es adecuado para su uso en contacto con los tejidos y órganos de un sujeto sin irritación excesiva, respuesta alérgica, inmunogenicidad y toxicidad es comprensivo con ARatio de beneficio/riesgo razonable, y es efectivo para su uso previsto.Un excipiente o portador "farmacéuticamente aceptable" de una composición farmacéutica también es compatible con los otros ingredientes de la composición.

El término "compuestos de ribósido nicotinilo (o nicotinoil o nicotínico)" como se usa en el presente documento incluye ribosido de nicotinamida (NR), la forma reducida de NR (NRH), ribósido de ácido nicotínico (NAR), la forma reducida de NAR (NARH) y derivados y derivadosdel mismo.Como se usa en este documento, el término "derivados de ribósido de nicotinamida (NR)" incluye derivados tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de NR, y el término "derivados de ribósido de ácido nicotínico (NAR)" incluye derivados tanto de la forma oxidada como de la forma oxidada como de la forma oxidaforma de nar.

La divulgación abarca sales, solvatos, hidratos, clatratos y polimorfos de los compuestos descritos en este documento.Un "solvato" de un compuesto incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente (por ejemplo, agua, acetona o un alcohol [por ejemplo, etanol]) que se une de manera no alvalente al compuesto.Un "hidrato" de un compuesto incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida no covalentemente al compuesto.Un "clatrato" de un compuesto contiene moléculas de una sustancia (por ejemplo, un disolvente) encerrado en la estructura cristalina del compuesto.Un "polimorfo" de un compuesto es una forma cristalina del compuesto.

El término "alquilo" se refiere a un radical monovalente saturado lineal (cadena recta) o ramificado.El término "alquilo inferior" se refiere a una C lineal₁-C₆o ramed C₃-C₆Grupo alquilo.Los grupos alquilo inferiores incluyen sin limitación de metilo, etilo, propilo (incluidos N-propilo e isopropilo), butilo (incluidas todas las formas isoméricas, como N-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo (incluidas todas las formas isoméricas, como N-Pentil) y hexilo (incluidas todas las formas isoméricas, como N-hexilo).

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburos monovalentes saturados cíclicos.C₃-C₆Los grupos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno de 3 a 6 miembros incluyen sin limitación aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.

La divulgación proporciona ribosido de nicotinamida (NR), la forma reducida de NR (NRH), ribósido de ácido nicotínico (NAR), la forma reducida de NAR (NARH), derivados de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y usos de los mismos.Los derivados de NR y NAR descritos en este documento pueden actuar como precursores o profármacos de NR/NRH y NAR/NARH y, por lo tanto, sirven como fuentes de NR/NRH y NAR/NARH con una mejor estabilidad y biodisponibilidad.

Tanto la forma oxidada como la forma reducida de NR y NAR se pueden convertir dentro del cuerpo a NMN y luego a NAD^{+ +}.Alternativamente, sin tener la intención de estar sujeto a la teoría, NRH y Narh pueden convertirse en una forma reducida de NMN y NAMN (NMNH y NAMNH), que luego puede convertirse en NADH, que funciona como un agente reductor en reacciones redox y se oxidan oxidadasa nad^{+ +}en el proceso.Al aumentar NAD^{+ +}Niveles, los derivados de NR y NAR pueden mejorar la función mitocondrial y celular y proporcionar citoprotección, y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades mitocondriales, enfermedades y condiciones relacionadas con las mitocondrias, enfermedades y condiciones asociadas con NAD agudo^{+ +}agotamiento inducido por daño del ADN y otros trastornos.

Derivados NR y NAR

En algunas realizaciones, los derivados de NR y NAR tienen fórmulas I y II.

Sin embargo, los compuestos excluidos de las fórmulas I y II anteriores pueden incluirse dentro del alcance de los derivados NR/NAR en general, o dentro del alcance de las fórmulas I y II más específicamente, en algunas realizaciones de composiciones farmacéuticas y usos terapéuticos o médicos.

En algunas realizaciones, cuando ambas ocurrencias de R²son acetilo:

1) R¹no es hidrógeno;o

2) R³no es —nh₂o —Oh o una sal del mismo;o

3) R¹no es hidrógeno y r³no es —nh₂o —Oh o una sal de los mismos.

En ciertas realizaciones, cuando r¹es

En algunas realizaciones, cuando r¹es

En ciertas realizaciones, cuando r¹es

En algunas realizaciones, r¹es

En más realizaciones, r¹es

En otras realizaciones, r¹es

En realizaciones adicionales, r¹, o/y r²en ocurrencia o en ambas ocurrencias, es/son

En algunas realizaciones, r²en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambos ocurrencias, está hidrógeno, —C (═o)-(lineal o ramificado C₁-C₆alquilo),

Si un compuesto de Fórmula I o II comprende un grupo de aminoácidos en R¹o/y en cualquier caso o ambas ocurrencias de R², incluido un grupo de aminoácidos en un resto de fosforamidato en R¹o dos grupos de aminoácidos en un resto fosforodiamidato/bisfosforamidato en R¹, el grupo de aminoácidos puede ser independientemente un aminoácido natural o un aminoácido antinatural.En algunas realizaciones, un grupo de aminoácidos es la glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, triptófano, fenilalanina, tirosina, serina, treonina, cisteína, asparagina, glutamina, ácido asparto, ácido glutámico, lisina, arginina o histidina, o un derivado del mismo.En otras realizaciones, un grupo de aminoácidos es un aminoácido antinatural o no proteinogénico, como la ornitina, la citrulina o la hom*oarginina.En ciertas realizaciones, un grupo de aminoácidos es la glicina, la alanina o la valina.Un grupo de aminoácidos puede ser el isómero L o el D-Isomer, o puede ser una mezcla D/L (por ejemplo, racémica).En ciertas realizaciones, un grupo de aminoácidos es el isómero L.

En algunas realizaciones, r³es —NH₂, –Oh o una sal de los mismos, o

En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas I y II:

1) R¹es

En realizaciones adicionales de compuestos de fórmulas I y II:

Riñonal¹es

Riñonal²en ambos ocurrencias es —C (═O)-(lineal o ramificado C₁-C₆alquilo);y

Riñonal³es —NH₂o —Oh o una sal de los mismos.

En ciertas realizaciones, r^mide la r¹El resto es metilo, etilo o isopropilo, y ambas ocurrencias de R²son acetilo o propanoil.

En otras realizaciones de compuestos de fórmulas I y II:

Riñonal¹es

Riñonal²en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambas ocurrencias, se encuentra hidrógeno, acetilo o propanoil;y

Riñonal³es —NH₂o —Oh o una sal de los mismos.

En algunas realizaciones:

Riñonal^by r^Cen cada ocurrencia independientemente hay hidrógeno o lineal o ramificado C₁-C₅alquilo, o cada par de r^by r^Ces hidrógeno y C lineal o ramificado₁-C₅alquilo;

Riñonal^dEn ambos ocurrencias está hidrógeno;y

Riñonal^Fen ambos ocurrencias es lineal o ramificado C₁-C₆alquilo.

En ciertas realizaciones, r¹es

En realizaciones adicionales de compuestos de fórmulas I y II:

Riñonal¹es

Riñonal²en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambas ocurrencias, está hidrógeno o —c (═o)-(lineal o ramificado C₁-C₆alquilo);y

Riñonal³es —NH₂o —Oh o una sal de los mismos.

En ciertas realizaciones, ambas ocurrencias de R^Fde la r¹El resto son metilo, etilo o isopropilo, y R²En cada ocurrencia de forma independiente, o en ambos ocurrencias, se encuentra hidrógeno, acetilo o propanoil.

En realizaciones adicionales de compuestos de fórmulas I y II:

Riñonal¹es

Riñonal²en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambas ocurrencias, está hidrógeno o —c (═o)-(lineal o ramificado C₁-C₆alquilo);y

Riñonal³es —NH₂o —Oh o una sal de los mismos.

En ciertas realizaciones, r^kde la r¹El resto es metilo, etilo o isopropilo, y R²En cada ocurrencia de forma independiente, o en ambos ocurrencias, se encuentra hidrógeno, acetilo o propanoil.

En otras realizaciones de compuestos de fórmulas I y II:

Riñonal¹es

Riñonal²en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambas ocurrencias, está hidrógeno o —c (═o)-(lineal o ramificado C₁-C₆alquilo);y

Riñonal³es —NH₂o —Oh o una sal de los mismos.

En ciertas realizaciones:

para el r¹resto, x es trans —hc═ch—, —ch₂Pez₂- o - ch (oh) ch₂- y r^metroes hidrógeno, un contraión, metilo, etilo, isopropilo o

Riñonal²en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambas ocurrencias, se encuentra hidrógeno, acetilo o propanoil;y

Riñonal³es —NH₂.

En algunas realizaciones, los compuestos de las fórmulas I y II se seleccionan de:

Otras realizaciones de la divulgación se relacionan con los derivados de NAR de las fórmulas III y IV:

Riñonal⁴es hidrógeno o —c (═o) r⁷, en donde r⁷es lineal o ramificado C₁-C₆Alquilo, C₃-C₆cicloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, no₂, lineal o ramificado C₁-C₄Alquilo, —cf₃o —O-(C lineal o ramificado₁-C₄alquilo);

Riñonal⁵en cada ocurrencia de forma independiente está el hidrógeno o —c (═o) r r⁸, en donde r⁸tiene la misma definición que r⁷;y

Riñonal⁶es

En algunas realizaciones de compuestos de fórmulas III y IV:

Riñonal⁴es hidrógeno o —c (═o) r⁷, en donde r⁷es lineal o ramificado C₁-C₆alquilo;y

Riñonal⁵en cada ocurrencia de forma independiente, o en ambas ocurrencias, es hidrógeno o —c (═o) r⁸, en donde r⁸es lineal o ramificado C₁-C₆alquilo.

En ciertas realizaciones, r⁴es hidrógeno, acetilo o propanoil, y r⁵En cada ocurrencia de forma independiente, o en ambos ocurrencias, se encuentra hidrógeno, acetilo o propanoil.En realizaciones preferidas, el resto carnitina de R⁶es el l-isomer

En ciertas realizaciones, los compuestos de las fórmulas III y IV se seleccionan de:

En algunas realizaciones, los derivados de NR y NAR son la forma reducida, es decir, tienen la fórmula II o IV.

La divulgación también abarca isotopólogos de los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV.Las formas enriquecidas isotópicamente de los derivados de NR y NAR se describen en este documento incluyen, sin limitación, las enriquecidas en el contenido de²H (Deuterium),¹³C,¹⁵NORTE,¹⁷O o¹⁸O, o cualquier combinación de la misma, en una o más, o todas, posiciones de los átomos correspondientes.

Isómeros de compuestos

La presente divulgación abarca todos los estereisómeros posibles, incluidos los enantiómeros y todos los diastereómeros posibles en forma sustancialmente pura y mezclas de ambos enantiómeros en cualquier relación (incluida una mezcla racémica de enantiómeros) y mezclas de dos o más diastereómeros en cualquier relación en las componentes descritas descritas descritas descritas descrita.Aquí, y no solo los estereoisómeros específicos como lo indican la estructura dibujada o la nomenclatura.En las realizaciones preferidas, la divulgación se relaciona con los estereoisómeros específicos indicados por la estructura o la nomenclatura dibujadas, incluido el anómero beta de la nicotinamida y los derivados del ácido n nicotínico D-ribósido.La recitación específica de la frase "o los estereisómeros de los mismos" o similares con respecto a un compuesto en ciertos casos de la divulgación no se interpretará como una omisión prevista de ninguno de los otros posibles estereisómeros del compuesto en otros casos de la divulgación dondeEl compuesto se menciona sin la recitación de la frase "o los estereoisómeros de los mismos" o similares, a menos que se indique lo contrario o el contexto indica claramente lo contrario.

En algunas realizaciones, los derivados NR y NAR son estereoisoméricamente puros.En algunas realizaciones, al menos alrededor del 90%, el 95%, el 98% o el 99% de los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV tienen la estereoquímica indicada por la estructura o la nomenclatura beta-D-Riboside.En realizaciones similares, los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV tienen la configuración beta-D-ribósido y un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente 80%, 90%o 95%.

En otras realizaciones, los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV son mezclas de enantiómeros o mezclas de dos o más diastereómeros.En ciertas realizaciones, los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV son mezclas racémicas.En otras realizaciones, los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV tienen la configuración de D-ribósido y una mezcla de anfa-anómeros beta/alfa.En ciertas realizaciones, los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV tienen la configuración de D-ribósido y una relación de aproximadamente 1: 1 de animadores beta-alfa.

La descripción y todas las realizaciones relacionadas con los isómeros de los derivados NR y NAR revelados en este documento también se aplican a los isómeros de otros derivados de NR y NAR (por ejemplo, triacetato de ribosido de nicotinamida [NRTA, es decir, NR que tiene un grupo de acetato en cada uno de los C-2, C-3 y C-5 de ribosido], la forma reducida de Nrta [NRHTA], triacetato de ribósido de ácido nicotínico [Narta] y la forma reducida de Narta [Narhta]) y a los isómeros de NR, NRH, NARy Narh.

Formas de sal de los compuestos

Los derivados de NR y NAR descritos en este documento pueden existir como sales, en particular su forma oxidada, es decir, los derivados de NR y NAR de las fórmulas I y III.La divulgación abarca todas las sales farmacéuticamente aceptables de derivados NR y NAR.Los ejemplos de contraaniones de sales de los derivados de NR y NAR, incluidas las de las fórmulas I y III, incluyen sin limitación de sal interna, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, sulfito, fosfato, bicarbonato, carbonato, tiocianato, formato, acetato, acetato, trifluoroacetato, glicolato, lactato, gluconato, ascorbato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, citrato, metanesulfonato (mesilato), etanosulfonato, propanosulfonato, bencenesulfonato (bisilato), Tolueno comió (triflate).En ciertas realizaciones, los derivados de NR y NAR, incluidas las de las fórmulas I y III, son sales de cloruro, formato, acetato, trifluoroacetato o triflato.

Si un derivado NR o NAR tiene un grupo ácido, como un grupo de ácido carboxílico, puede formar una sal con el grupo ácido.La contradecación puede ser, por ejemplo, Li^{+ +}, N / A^{+ +}, K^{+ +}, CA⁺², Mg⁺², amonio, una amina orgánica protonada (por ejemplo, dietanolamina) o un compuesto de amonio cuaternario (por ejemplo, colina).

La descripción y todas las realizaciones relacionadas con las formas de sal de los derivados NR y NAR revelados en este documento también se aplican a las formas de sal de otros derivados NR y NAR (por ejemplo, NRTA, NRHTA, NARTA y NARHTA) y a las formas de sal de NR, NRH,, NRH,,Nar y Narh.

Composiciones farmacéuticas

La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más derivados de NR/NAR que se describen en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatado, hidrato, clatrato, polimorfo o estereoisómero de los mismos, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.Las composiciones pueden contener opcionalmente un agente terapéutico adicional.En algunas realizaciones, una composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula II o un compuesto de la fórmula IV.En realizaciones adicionales, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula I y un compuesto de la Fórmula II, o un compuesto de la Fórmula III y un compuesto de la Fórmula IV.Una composición farmacéutica generalmente contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo, pero puede contener una fracción apropiada de la misma.Para fines del contenido de una composición farmacéutica, el término "ingrediente activo", "agente activo", "agente terapéutico" o "drogas" abarca a un profármaco.Para la brevedad, el término "composición farmacéutica" abarca una composición cosmética.

Una composición farmacéutica contiene un derivado NR o NAR en forma sustancialmente pura.En algunas realizaciones, la pureza del derivado NR o NAR es al menos aproximadamente 95%, 96%, 97%, 98%o 99%.En ciertas realizaciones, la pureza de la derivada NR o NAR es al menos aproximadamente 98% o 99%.Además, una composición farmacéutica está sustancialmente libre de contaminantes o impurezas.En algunas realizaciones, el nivel de contaminantes o impurezas distintas del solvente residual en una composición farmacéutica no es más de aproximadamente 5%, 4%, 3%, 2%o 1%en relación con el peso combinado de los ingredientes activos e inactivos previstos.En ciertas realizaciones, el nivel de contaminantes o impurezas distintas del solvente residual en una composición farmacéutica no es más de aproximadamente 2% o 1% en relación con el peso combinado de los ingredientes activos e inactivos previstos.

Las composiciones/formulaciones farmacéuticas se pueden preparar en forma estéril.Por ejemplo, las composiciones/formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral por inyección o infusión generalmente son estériles.Las composiciones/formulaciones farmacéuticas estériles se agravan o fabrican de acuerdo con los estándares de esterilización de grado farmacéutico conocidos por las de habilidades de la técnica, como las reveladas o requeridas por los Capítulos de los Estados Unidos en Pharmacopeia 797, 1072 y 1211, y 21 Código de Reglamento Federal211.

Excipientes y transportistas farmacéuticamente aceptables incluyen sustancias, materiales y vehículos farmacéuticamente aceptables.Los ejemplos no limitantes de tipos de excipientes incluyen rellenos líquidos y sólidos, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, planeantes, tensioactivos, agentes dispersantes, agentes de desintegración, agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, espesores, solventes, agentes isotónicos, amortiguadores, anexos de ph Ph Ayestrators de pH Ph, Agentes que retrasan la absorción, estabilizadores, antioxidantes, conservantes, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes quelantes, adyuvantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, materiales encapsuladores y materiales de recubrimiento.El uso de tales excipientes en las formulaciones farmacéuticas se conoce en la técnica.Por ejemplo, los vehículos y portadores convencionales incluyen aceites de limitación (por ejemplo, aceites vegetales como aceite de oliva y aceite de sésamo), solventes acuosos (por ejemplo, solución salina, solución salina tamponada (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato [PBS]) y soluciones isotónicas (p. Ej., Solución de Ringer)} y solventes orgánicos (por ejemplo, dimetilsulfóxido [DMSO] y alcoholes [por ejemplo, etanol, glicerol y propilenglicol]).Excepto en la medida en que cualquier excipiente o portador convencional es incompatible con el ingrediente activo, la divulgación abarca el uso de excipientes y portadores convencionales en formulaciones que contienen uno o más derivados de NR/NAR.Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª ed., Lippincott Williams & Wilkins (Filadelfia, Pa.) (2005);Manual de excipientes farmacéuticos, 5ª ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005);Manual de aditivos farmacéuticos, 3ª ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007);y pre-formulación y formulación farmacéutica, Gibson, ed., CRC Press (Boca Raton, Florida) (2004).

La formulación apropiada puede depender de varios factores, como la ruta de administración elegida.Las rutas potenciales de administración de composiciones farmacéuticas que contienen uno o más derivados de NR/NAR incluyen sin limitación oral, parenteral (incluida la intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravascular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intacavitaria, intramedular, intratecal y tópica), y topical(incluyendo dérmico/epicutáneo, transdérmico, mucoso, transmucoso, intranasal [por ejemplo, por pulverización o caída nasal], ocular [por ejemplo, por ojo], pulmonar [por ejemplo, por inhalación oral o nasal], bucal, sublingual, rectal [p. Ej., por supositorio] y vagin*l [por ejemplo, por supositorio]).Las formulaciones tópicas se pueden diseñar para producir un efecto terapéutico local o sistémico.

Como ejemplo, las formulaciones de derivados NR/NAR adecuados para la administración oral pueden presentarse como, por ejemplo, bolos;cápsulas (incluidas cápsulas de ajuste de empuje y cápsulas blandas), tabletas, píldoras, cachetes o pastillas;como polvos o gránulos;como semisólidos, electuarios, pastas o geles;como soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o/y un líquido no acuoso;o como emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Las cápsulas de ajuste de empuje o las cápsulas de gelatina dura de dos piezas pueden contener uno o más derivados de NR/NAR en mezcla con, por ejemplo, un relleno o un diluyente sólido inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolina o lactosa), una aglutinante (p. Ej., un almidón), un glidante o lubricante (por ejemplo, talco o estearato de magnesio), y un desintegrante (por ejemplo, cropovidona), y opcionalmente un estabilizador o/y un conservante.Para las cápsulas blandas o las cápsulas de gelatina de una sola pieza, una o más derivados de NR/NAR se pueden disolver o suspender en un líquido adecuado (por ejemplo, polietilenglicol líquido o un medio de aceite, como un aceite graso, aceite de maní, aceite de oliva o líquidoparafina), y las cápsulas llenas de líquido pueden contener uno o más excipientes líquidos o/y excipientes semisólidos, como un estabilizador o/y un agente anfifílico (por ejemplo, un éster de ácido graso de glicerol, propileno glicol o sorbitol).

Las tabletas pueden contener uno o más derivados de NR/NAR en mezcla con, por ejemplo, un diluyente de relleno o un diluyente inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa, manitol o celulosa microcristalina), un agente de unión (p. Ej., Almacañón, gelatina, acacia, acacia, ácido algínico o una sal del mismo, o celulosa microcristalina), un agente lubricante (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, talco o dióxido de silicio), y un agente en desintegración (por ejemplo, crospovidona, croscarmelosa sodio o sílice coloidal), y opcionalmente una opcionaltensioactivo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio).Las tabletas se pueden no recubrir o recubrir, por ejemplo, un recubrimiento entérico que protege el ingrediente activo del entorno ácido del estómago, o con un material que retrasa la desintegración y la absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal (GI) yPor lo tanto, proporciona una acción sostenida durante un período de tiempo más largo.

Las composiciones para la administración oral también se pueden formular como soluciones o suspensiones en un líquido acuoso y/o un líquido no acuoso, o como emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de líquidos de agua en aceite.El polvo dispersable o los gránulos de uno o más derivados NR/NAR se pueden mezclar con cualquier combinación adecuada de un líquido acuoso, un solvente orgánico o un aceite y cualquier excipiente adecuado (por ejemplo, cualquier combinación de un agente dispersante, un agente de humectación,un agente suspendido, un agente emulsionante o un conservante) para formar una solución, suspensión o emulsión.

Los derivados de NR y NAR también pueden formularse para la administración parenteral por, por ejemplo, inyección o infusión para eludir la absorción GI y el metabolismo de primer paso.Una ruta parenteral ejemplar es intravenosa.Las ventajas adicionales de la administración intravenosa incluyen la administración directa de un agente terapéutico en la circulación sistémica para lograr un efecto sistémico rápido y la capacidad de administrar el agente continuamente o/y en un gran volumen si lo desea.Las formulaciones para inyección o infusión pueden ser en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener excipientes como agentes de suspensión, agentes dispersantes o/y agentes estabilizadores.Por ejemplo, las soluciones de inyección estéril acuosa (por ejemplo, solución salina) o no acuosa (por ejemplo, aceitosa) pueden contener uno o más derivados NR/NAR junto con excipientes como un antioxidante, un tampón, un bacteriostato y soluciones que renderizan la formulación isotónica de la formulacióncon la sangre del sujeto.Las suspensiones estériles acuosas o no acuosas pueden contener uno o más derivados de NR/NAR junto con excipientes como un agente suspendido y un agente engrosante, y opcionalmente un estabilizador y un agente que aumenta la solubilidad de los derivados NR/NARPermitir la preparación de una solución o suspensión más concentrada.Como otro ejemplo, una solución acuosa estéril para inyección o infusión (por ejemplo, subcutáneamente o intravenosa) puede contener uno o más derivados de NR/NAR, cloruro de sodio, un agente amortiguador (por ejemplo, citrato de sodio), un conservante (por ejemplo, metacresol), y opcionalmente una base (por ejemplo, NaOH) o/y un ácido (por ejemplo, HCl) para ajustar el pH.

En algunas realizaciones, una composición para la administración parenteral (p. Ej.Una formulación liposomal coloidal.Como ejemplo ilustrativo, un derivado NR o NAR se puede combinar con un dendrímero (por ejemplo, un dendrímero de Pamam) por encapsulación (por ejemplo, el dendrímero forma una micela que encapsula la derivada NR o NAR), interacción electrostática o iónica, o conjugación de covalente que usa utilizando usando un uso utilizando el uso utilizando el uso de la conjugación de covalent usando utilizando el uso utilizando el uso de la conjugación de covalent., por ejemplo, un enlazador enzimático escensado (por ejemplo, Gly-Phe-Leu-Gly).El dendrímer opcionalmente puede tener uno o más restos que se dirigen al complejo de derivado Dendrímer-NR/NAR a órganos específicos, tejidos, tipos de células o orgánulos, como el hígado, el tumor/cáncer/cáncercélulas o mitocondrias.Por ejemplo, el dendrímero puede opcionalmente tener una o más restos N-acetilgalactosamina (GALNAC), que pueden dirigirse a la composición que contiene el dendrímero al hígado al unirse a los receptores de asialoglicoproteínas en los hepatocitos para el tratamiento de, por ejemplo, un desorden hígado o metabólico.Dicha composición que contiene dendrímero también puede formularse para la administración oral u otros modos de administración parenteral (por ejemplo, subcutáneo, intramuscular, intratecal o tópico).

Para la administración tópica, uno o más derivados NR/NAR se pueden formular como, por ejemplo, una tableta o píldora bucal o sublingual.Las ventajas de una tableta o píldora bucal o sublingual incluyen evitar la absorción gastrointestinal y el metabolismo de primer paso, y la rápida absorción en la circulación sistémica.Se puede diseñar una tableta o píldora bucal o sublingual para proporcionar una liberación más rápida de los derivados NR/NAR para una absorción más rápida en la circulación sistémica.Una tableta o píldora bucal o sublingual puede contener excipientes adecuados, que incluyen, entre otros, cualquier combinación de rellenos y diluyentes (por ejemplo, manitol y sorbitol), agentes de unión (por ejemplo, carbonato de sodio), agentes de humectación (por ejemplo, carbonato de sodio), desintegrantes (p. Ej., cropovidona y crocarmelosa sodio), lubricantes (por ejemplo, dióxido de silicio [incluyendo dióxido de silicio coloidal] y fumarato de estearilo de sodio), Stabilizers (p. Ej., Bicarbonato de sodio), agentes de sabor (p. Ej.y agentes colorantes (por ejemplo, óxido de hierro amarillo).

Para la administración tópica, los derivados de NR y NAR también pueden formularse para la administración intranasal.La mucosa nasal proporciona una gran superficie, un endotelio poroso, una capa subepitelial altamente vascular y una alta tasa de absorción, y por lo tanto permite una alta biodisponibilidad.Además, la administración intranasal evita el metabolismo de primer paso y puede introducir una concentración significativa del ingrediente activo al sistema nervioso central (SNC).Una formulación intranasal puede comprender uno o más derivados de NR/NAR junto con excipientes, como un potenciador de solubilidad (por ejemplo, propilenglicol), un humectante (por ejemplo, manitol o sorbitol), un tampón y agua, y opcionalmente un conservante (p. Ej.Cloruro de benzalkonio), un agente mucoadhesivo (por ejemplo, hidroxietilcelulosa) o/y un potenciador de penetración.Se puede administrar una solución intranasal o una formulación de suspensión a la cavidad nasal por cualquier medio adecuado, incluidos, entre otros, una cuentagotas, una pipeta o pulverización utilizando, por ejemplo, una bomba de pulverización de atomización de medición.

Un modo adicional de administración tópica de derivados NR y NAR es pulmonar, incluso por inhalación oral e inhalación nasal.Los pulmones sirven como portal a la circulación sistémica.Las ventajas de la administración de fármacos pulmonares incluyen, por ejemplo: 1) evitar el metabolismo hepático de primer paso;2) acción rápida de drogas;3) Gran área de superficie de la región alveolar para la absorción, la alta permeabilidad de los pulmones (barrera de sangre delgada) y vasculatura profusa de las vías respiratorias;4) niveles de enzimas extracelulares reducidas en comparación con el tracto gastrointestinal debido a la gran área de superficie alveolar;y 5) dosis más pequeñas para lograr un efecto terapéutico equivalente en comparación con otras rutas orales y, por lo tanto, redujeron los efectos secundarios sistémicos.La inhalación oral también puede permitir una acción más rápida de un fármaco en el SNC.Una ventaja de la inhalación oral sobre la inhalación nasal incluye una penetración/deposición más profunda del fármaco en los pulmones.La inhalación oral o nasal se puede lograr mediante, por ejemplo, un inhalador de dosis mediante, un inhalador de polvo seco o un nebulizador, como se sabe en la técnica.En ciertas realizaciones, una solución acuosa estéril para la inhalación oral contiene uno o más derivados de NR/NAR, cloruro de sodio, un agente amortiguador (por ejemplo, citrato de sodio), opcionalmente un conservante (por ejemplo, metacresol) y opcionalmente una base (p. Ej., NaOH) o/y un ácido (por ejemplo, HCl) para ajustar el pH.

Las formulaciones tópicas para la aplicación a la piel o la mucosa pueden ser útiles para la administración transdérmica o transmucosa de un fármaco en el tejido subyacente o la sangre para la distribución sistémica.Las ventajas de la administración tópica pueden incluir la elección de la absorción gastrointestinosa y el metabolismo de primer paso, la entrega de un medicamento con una vida media corta y baja biodisponibilidad oral, liberación más controlada y sostenida del medicamento, una dosificación de plasma más uniforme o un perfil de suministro de la entrega delMedicamento, dosificación menos frecuente del fármaco, menos efectos secundarios, invasividad mínima o nula, facilidad de autoadministración y mayor cumplimiento del paciente.

En general, las composiciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidos, como aerosoles, geles, linimentos y lociones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, como cremas, espumas, ungüentos y pastas, ySoluciones o suspensiones tales como gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, gotas de nariz y gotas de oído).En algunas realizaciones, una composición tópica comprende un fármaco disuelto, disperso o suspendido en un portador.El portador puede estar en forma de, por ejemplo, una solución, una suspensión, una emulsión, una pomada o una base de gel, y puede contener, por ejemplo, gasolatón, lanolina, una cera (por ejemplo, cera de abejas), aceite mineral, a AAlcohol de cadena larga, polietilenglicol o polipropilenglicol, o un diluyente (por ejemplo, agua o un alcohol [por ejemplo, etanol o propilenglicol]), o cualquier combinación de la misma.Se puede usar un solvente como un alcohol para solubilizar la droga.Una composición tópica puede contener cualquiera de una variedad de excipientes, como un agente gelificante, un emulsionante, un agente engrosamiento, un tampón, un estabilizador, un antioxidante, un conservante, un potenciador de permeación química (CPE) o un agente de irritación, un agente de irritación., o cualquier combinación de los mismos.Puede incluir una composición tópica, o una formulación tópica se puede administrar mediante, por ejemplo, un dispositivo de entrega transdérmico o transmucal, como un parche transdérmico, un parche de microonegud o un dispositivo de iontoforesis.Una composición tópica puede administrar un fármaco transdérmico o transmucosal a través de un gradiente de concentración (con o sin el uso de un CPE) o un mecanismo activo (por ejemplo, iontoforesis o microaguiles).

Para la administración transdérmica o transmucosa, en algunas realizaciones, una composición tópica comprende un potenciador de penetración química (CPE) que aumenta la permeación de un fármaco en la piel o mucosa en el tejido subyacente//y la circulación sistémica.Los ejemplos de CPE incluyen alcoholes y alcoholes grasos sin limitación (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, pentanol, alcohol laurílico, alcohol oleílico, alcohol bencílico, dietilenglicol mono-eter, éter, propileno glicol, dipropileno glicol, polyetileno glicerol);ácidos grasos (por ejemplo, ácido cápric, ácido laurico, ácido mirístico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico);ésteres, ésteres de alcohol graso y ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, acetato de etilo, metil laurato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, metilo oleato, oleato de etilo, mono-oleado de propileno glicol, monooleado de glicerol, triacetina y pentadecalactona);Los ésteres que contienen hidroxilo, ésteres de alcohol graso y ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, lactato de lauril, glicerilo/monolaurato de glicerol, monoleado de glicerol [monoeoleína], oleate de sorbitano y salicilato de octilo);Amides, aminas grasas y amidas de ácidos grasos (por ejemplo, urea, dimetilformamida, dimetilacetamida, dietilacetamida, dietiltoluamida, n-lauroilo sarcosina, 1-dodecilazicloheptano-2-one [laurocapram o azone®, componentes con azona y pyrrolidonos y componentes comportados y pirrolidonos.por ejemplo, 2-pirrolidona y n-metil-2-pirrolidona]);y tensioactivos iónicos y no iónicos (por ejemplo, cetiltrimetilamonio, laurato de sodio, sulfato de sodio de sodio [sulfato de lauril ether], cololato de sodio, sarcosinato de lauroil de sodio, tweeny sarcosina, tweenil sarcosina, tween-monololaurato, tensioactivos de bruronic®, surfactantes pluronic®, tweenl sarcosina, tweenil sarcosina, trefosatrantes de sorbitán, tensorías de brurónicos °® Tensioactivos, saponinas, alquil glucósidos y grasos grasos y sacáridos de éster graso).US 2007/0269379 proporciona una extensa lista de CPE.

En algunas realizaciones, el CPE incluye un tensioactivo.En ciertas realizaciones, el CPE incluye dos o más tensioactivos, como un tensioactivo no iónico (por ejemplo, monolaurato de sorbitano o sarcosina N-auroil) y un tensioactivo iónico (por ejemplo, un tensioactivo aniónico como el lauroil sarcosinato de sodio).En otras realizaciones, el CPE incluye un tensioactivo (por ejemplo, un tensioactivo aniónico como el laureth sulfato de sodio) y un compuesto aromático (por ejemplo, 1-fenilpiperazina).Tales combinaciones de CPE pueden mejorar en gran medida la permeación de un medicamento a través de la piel con un bajo potencial de irritación de la piel.

Para la administración transmucosa, en ciertas realizaciones, el CPE es o incluye un glucósido de alquil (por ejemplo, un 1-O o S-C₈-C₂₀El glucósido de alquil como el glucósido correspondiente, el galactosido, el mannosido, el lactosido, el maltosido [por ejemplo, el dodecilo, el tridecilo o el maltosido de tetradecilo], el melibiósido o la sucoside₈-C₂₀Alquilo éter o sacárido éster, como el glucósido correspondiente, el galactosido, el mannosido, el lactosido, el maltosido, el melibiósido, la sacarrosido [por ejemplo, la sacarosa monododecanoato] o el trehalósido).

En algunas realizaciones, uno o más derivados NR/NAR se administran a través de un parche transdérmico.En ciertas realizaciones, un parche transdérmico es un parche de tipo de depósito que comprende una capa/película de respaldo impermeable, un depósito de drogas a base de líquido o gel, una membrana semipermeable que controla la liberación de fármacos y una capa adhesiva que contacta con la piel.La membrana semipermeable puede estar compuesta, por ejemplo, un material polimérico adecuado como el nitrato de celulosa o el acetato, poliisobuteno, polipropileno, acetato de polivinilo o un policarbonato.En otras realizaciones, un parche transdérmico es un parche de fármaco adhesivo que comprende una capa/película de respaldo impermeable y una capa adhesiva que contacta con la piel que incorpora el fármaco en un adhesivo polimérico o viscoso.El adhesivo de la capa adhesiva que contacta con la piel con fármaco puede ser, por ejemplo, un adhesivo sensible a la presión (PSA), como un PSA compuesto por un polímero acrílico (por ejemplo, poliacrilato), un polialquileno (por ejemplo, poliisobutileno) oun polímero a base de silicona (por ejemplo, silicona-2675 o silicona-2920).Los sistemas transdérmicos de entrega de fármacos, incluidos los parches, pueden diseñarse para proporcionar una liberación controlada y prolongada de un medicamento durante un período de aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes o más.

En algunas realizaciones, uno o más derivados NR/NAR se entregan de una composición de liberación sostenida.Como se usa en este documento, el término "composición de liberación sostenida" abarca la liberación sostenida, liberación prolongada, liberación prolongada, liberación retrasada y composiciones, sistemas y dispositivos de liberación lenta.Una composición de liberación sostenida también se puede diseñar para ser controlado.Las ventajas de una composición de liberación sostenida incluyen, sin limitación, un nivel sanguíneo más uniforme del medicamento (por ejemplo, evitación de fluctuaciones anchas de pico a minuto), la entrega de una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento durante un período de tiempo prolongado, una frecuencia reducida deadministración y efectos secundarios reducidos (por ejemplo, evitar una sobredosis de drogas).En ciertas realizaciones, una composición de liberación sostenida ofrece uno o más derivados NR/NAR durante un período de al menos aproximadamente 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses o más.En algunas realizaciones, una composición de liberación sostenida es un sistema de encapsulación de fármacos, como nanopartículas, micropartículas o una cápsula hecha de, por ejemplo, un polímero biodegradable o/y un hidrogel.En ciertas realizaciones, una composición de liberación sostenida comprende un hidrogel.Ejemplos no limitantes de polímeros de los cuales se puede componir un hidrogel incluyen alcohol polivinílico, polímeros de acrilato (por ejemplo, poliacrilato de sodio) y otros hom*opolímeros y copolímeros que tienen un número relativamente grande de grupos hidrofílicos (por ejemplo, grupos hidroxilo o/y carboxilato).En otras realizaciones, un sistema de encapsulación de fármacos de liberación sostenida comprende un depósito encerrado en membrana, en el que el depósito contiene un fármaco y la membrana es permeable para el medicamento.Tal sistema de entrega de drogas puede ser en forma de, por ejemplo, un parche transdérmico.

En ciertas realizaciones, una composición de liberación sostenida es una forma de dosificación oral, como una tableta o una cápsula.Por ejemplo, un fármaco se puede incrustar en una matriz porosa insoluble de tal manera que el fármaco disuelto debe salir de la matriz antes de que pueda ser absorbido a través del tracto gastrointestinal.Alternativamente, una droga puede integrarse en una matriz que se hincha para formar un gel a través del cual sale la droga.La liberación sostenida también se puede lograr mediante un sistema de entrega oral (OROS) de liberación osmótica de una sola capa o multicapa.Un Oros es una tableta con una membrana externa semipermeable y uno o más agujeros pequeños con láser.A medida que la tableta pasa a través del cuerpo, el agua se absorbe a través de la membrana semipermeable a través de la ósmosis, y la presión osmótica resultante empuja la droga a través de los agujeros en la tableta y hacia el tracto gastrointestinal donde se puede absorber.

En realizaciones adicionales, una composición de liberación sostenida se formula como nanopartículas poliméricas o micropartículas, que se pueden administrar, por ejemplo, por inyección o inhalación o como un implante (por ejemplo, un depósito).En algunas realizaciones, el implante polimérico o las nanopartículas o micropartículas poliméricas están compuestas por un polímero biodegradable.En ciertas realizaciones, el polímero biodegradable comprende ácido láctico o ácido glicólico [por ejemplo, un copolímero a base de ácido L-láctico, como poli (l-lactida-co-glucólido) o poli (ácido L-láctico-co-D-D-D, Ácido l-2-hidroxioctanoico)].Por ejemplo, las microesferas poliméricas biodegradables compuestas de ácido poliláctico o/y ácido poliglicólico pueden servir como sistemas de entrega de fármacos pulmonares de liberación sostenida.El polímero biodegradable del implante polimérico o las nanopartículas o micropartículas poliméricas se puede seleccionar para que el polímero se degrade sustancialmente por completo alrededor del tiempo que se espera que termine el período de tratamiento, y de modo que los subproductos de la degradación del polímero, como el polímero, sean biocompatibles.

En algunas realizaciones, una composición de liberación sostenida comprende un polímero soluble en agua [por ejemplo, poli (dl-lactida)] que encapsula un derivado NR o NAR complejado o conjugado con un dendrímero (por ejemplo, PAMAM).El dendrímer opcionalmente puede tener uno o más restos para dirigirse a órganos específicos, tejidos (s), tipo de células o orgánulos, como uno o más restos de N-acetilgalactosamina para el hígado para el tratamiento para el tratamiento.de, por ejemplo, un trastorno hepático o metabólico.

Para una liberación retrasada o sostenida de uno o más derivados NR/NAR, una composición también puede formularse como un depósito que puede implantarse o inyectarse en un sujeto, por ejemplo, intramuscular o subcutáneamente.Se puede diseñar una formulación de depósito para entregar un derivado NR o NAR durante un período de tiempo más largo, por ejemplo, durante un período de al menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 6 semanas, 2 meses, 3 meses omás extenso.Por ejemplo, un derivado de NR o NAR se puede formular con un material polimérico (por ejemplo, polietilenglicol [PEG], ácido poliláctico [PLA] o ácido poliglicólico [PGA], o un copolímero de los mismos [por ejemplo, PLGA]), un material hidrofóbico(por ejemplo, como una emulsión en un aceite) o/y una resina de intercambio iónico, o como un derivado escasamente soluble (por ejemplo, una sal escasamente soluble).Como ejemplo ilustrativo, un derivado NR o NAR se puede incorporar o integrar en micropartículas de liberación sostenida compuestas de PLGA y formularse como un depósito mensual.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que contiene uno o más derivados NR/NAR es una composición de liberación controlada.Una composición de liberación controlada puede administrar un medicamento de manera dependiente del tiempo controlada, y puede diseñarse para administrar el medicamento, por ejemplo, con retraso después de la administración o//y durante un período de tiempo prolongado.También se puede diseñar una composición de liberación controlada para lograr perfiles particulares de disolución del medicamento en entornos particulares (por ejemplo, en el tracto gastrointestinal) y para mejorar la farmacocinética (por ejemplo, biodisponibilidad) del medicamento.En ciertas realizaciones, se administra una composición de liberación controlada una vez al día, una vez cada dos o tres días, dos veces por semana o una semana.En ciertas realizaciones, una composición de liberación controlada está recubierta entéricamente para la administración oral.

En algunas realizaciones, una cápsula para la administración oral contiene una pluralidad de gránulos, cada perdigón que comprende un núcleo de pellet que contiene uno o más derivados NR/NAR y un recubrimiento de liberación controlada que rodea el núcleo de pellets.Uno o más derivados de NR/NAR pueden ser, por ejemplo, dispersarse en un núcleo de pellets sólido o semisólido o en una capa de drogas que recubre el núcleo de pellets.En cierta realización, el recubrimiento de liberación controlada comprende la celulosa etil;Povidona o/y hidroxipropil metilcelulosa;y un plastificante.

Además, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más derivados de NR/NAR se pueden formular como, por ejemplo, liposomas, micelas (por ejemplo, las compuestas de polímeros biodegradables naturales o sintéticos, como lactosomas), nanopartículas, microtapertículos o microesferas, ya sea o o o si o o microesferas, yano diseñado para liberación sostenida.Por ejemplo, los liposomas se pueden usar como un sistema de entrega de fármacos pulmonares de liberación sostenida que entrega un fármaco a la superficie alveolar para el tratamiento de un trastorno pulmonar o un trastorno sistémico.

En algunas realizaciones, los liposomas o micelas están compuestas de uno o más fosfolípidos.Los fosfolípidos incluyen ácidos fosfatídicos sin limitación (por ejemplo, DEPA, DLPA, DMPA, DOPA, DPPA y DSPA), fosfatidilcolinas (por ejemplo, DDPC, DEPC, DLPC, DLOPC, DMPC, DOPC, DPPC, DSPC, MPPC, MPPC, PLPC, PMPC, PMPC, PMPC, PMPC, PMPC, PMPC, PMPC, PMPC,POPC, POPC, PSPC, SMPC, SOPC y SPPC), fosfatidiletanolaminas (p. Ej., DEPE, DMPE, DMPE, DOPE, DOPE, DPPE, DPPE, DPPE y POPE), fosfatidiletanololaminas (p. Ej., DLPE, DMPE, DOPE, DPPE, DPPE y Pope).(por ejemplo, DLP, DMP, DOPS, DPPS y DSP), y sales (por ejemplo, sales de sodio y amonio) de los mismos.En ciertas realizaciones, los liposomas o micelas están compuestas de una o más fosfatidilcolinas.Los liposomas tienen un núcleo hidrofílico, por lo que los liposomas son particularmente adecuados para el suministro de más medicamentos hidrófilos, mientras que las micelas tienen un núcleo hidrofóbico, por lo que las micelas son particularmente adecuadas para el suministro de más medicamentos hidrofóbicos.Los liposomas y las micelas pueden permear a través de las membranas biológicas.Los liposomas y micelas compuestas de un lípido fusogénico (por ejemplo, DPPG) pueden fusionarse con la membrana plasmática de las células y, por lo tanto, administrar un fármaco en esas células.Los liposomas y las micelas pueden proporcionar una liberación sostenida de un fármaco basado en parte en la tasa de degradación de los liposomas y micelas.

Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de cualquier manera adecuada conocida en la arte, por ejemplo, mediante la mezcla, disolución, suspensión, granulación, fabricación de dragas, levigation, emulsionantes, encapsular, atrapar o compresión.

Se puede presentar una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria como una dosis única en la que todos los ingredientes activos e inactivos se combinan en un sistema adecuado, y los componentes no necesitan mezclarse para formar la composición a administrar.Una forma de dosificación unitaria generalmente contiene una dosis terapéuticamente efectiva del medicamento, pero puede contener una fracción apropiada de la misma para que tomar múltiples formas de dosificación de unidades logre la dosis terapéuticamente efectiva.Los ejemplos representativos de un formulario de dosificación de unidades incluyen una tableta, cápsula o píldora para la absorción oral;una solución en una jeringa precargada de una pluma de uso único o una pluma con un contador de dosis para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular);una cápsula, cartucho o ampolla precargada o cargada manualmente en un inhalador;y un parche transdérmico de tipo de depósito o un parche de drogas en el adhesivo.

Alternativamente, se puede presentar una composición farmacéutica como un kit en el que el medicamento, los excipientes y los portadores (por ejemplo, los solventes) se proporcionan en dos o más recipientes separados (por ejemplo, amplas, viales, tubos, botellas o jeringas) y deben combinarsepara formar la composición a administrar.El kit puede contener instrucciones para almacenar, preparar y administrar la composición (por ejemplo, una solución que se inyectará parenteralmente).

Un kit puede contener todos los ingredientes activos e inactivos en forma de dosificación unitaria o el ingrediente activo e ingredientes inactivos en dos o más contenedores separados, y puede contener instrucciones para administrar o usar la composición farmacéutica para tratar una condición médica.Un kit puede contener aún más un dispositivo para administrar la composición, como una pluma de inyección, un inhalador o un parche transdérmico.

En algunas realizaciones, un kit contiene uno o más derivados de NR/NAR o una composición farmacéutica que comprende lo mismo, e instrucciones para administrar o usar uno o más derivados NR/NAR o la composición farmacéutica que comprende lo mismo para tratar una enfermedad, desorden o trastorno ocondición descrita aquí.En ciertas realizaciones, un kit contiene un compuesto de fórmula II o un compuesto de la fórmula IV.En realizaciones adicionales, un kit contiene un compuesto de fórmula I y un compuesto de Fórmula II, o un compuesto de Fórmula III y un compuesto de Fórmula IV.

La descripción y todas las realizaciones relacionadas con las composiciones y kits farmacéuticos que comprenden los derivados de NR y NAR descritos en este documento también se aplican a las composiciones y kits farmacéuticos que comprenden otras derivadas de NR y NAR (por ejemplo, NRTA, NRHTA, NARA y NARHTA) y composiciones farmacéuticas y composiciones y composiciones farmacéuticas y composiciones farmacéuticas y composiciones farmacéuticas y composiciones farmacéuticas y composiciones farmacéuticasKits que comprenden NR, NRH, Nar o/y Narh.

Usos de los derivados NR y NAR

Los derivados de NR y NAR descritos en este documento pueden aumentar NAD^{+ +}niveles en un sujeto, incluidos células, tejidos y órganos y potencialmente en la sangre.Al aumentar NAD^{+ +}Los niveles, los derivados de NR y NAR pueden mejorar la función mitocondrial y celular (por ejemplo, reparación de ADN) en células, tejidos y órganos objetivo y pueden mejorar la viabilidad celular.Los beneficios de la función mitocondrial mejorada incluyen sin limitación el metabolismo oxidativo mitocondrial mejorado, el potencial de la membrana mitocondrial, la mitofa*gia (autofa*gia de la mitocondria defectuosa) y la biogénesis mitocondrial y los niveles reducidos de las especies de oxígeno reactivo (ROS).Por ejemplo, más alto NAD^{+ +}Los niveles aumentan la actividad de las desacetilasas dependientes de NAD mitocondriales Sirtuin-1 (SIRT1) y Sirtuin-3 (SIRT3).SIRT1 promueve la autofa*gia de mitocondrias defectuosas, estimula la biogénesis mitocondrial, inhibe el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB, aumenta la sensibilidad a la insulina e imita los efectos de la restricción de calorías.La estimulación de la actividad de SIRT3 aumenta la biogénesis mitocodrial, aumenta la respiración celular y la producción de energía, reduce los niveles de ROS (por ejemplo, al estimularSensibiliza las células a la absorción de glucosa e imita la restricción y el ejercicio de las calorías.La reparación mejorada del ADN reduce el daño celular y mejora la función celular, la salud y la vida útil.Además, prevención de NAD^{+ +}El agotamiento protege las neuronas en condiciones excitotóxicas o isquémicas.

Por lo tanto, los derivados de NR y NAR son útiles para tratar la pelagra, enfermedades mitocondriales, enfermedades y condiciones relacionadas con las mitocondrias, enfermedades y condiciones asociadas con NAD aguda^{+ +}El agotamiento resultante del daño del ADN, los trastornos y las condiciones relacionados con el envejecimiento, los trastornos y las condiciones de la piel, y otros tipos de trastornos y condiciones.En algunas realizaciones, se usa un solo derivado de NR o NAR (por ejemplo, un compuesto de Fórmula II o IV) para tratar una enfermedad/desorden o condición revelada en este documento o para lograr un efecto biológico revelado aquí (por ejemplo, aumentar NAD^{+ +}nivel, mejorar la función mitocondrial o celular, mejorar la salud metabólica o la viabilidad celular, o proporcionar citoprotección).En otras realizaciones, un compuesto de la fórmula I y un compuesto de la Fórmula II, o un compuesto de Fórmula III y un compuesto de Fórmula IV, se utilizan para tratar una enfermedad/desorden o condición revelada en este documento o para lograr un efecto biológico revelado aquí.El uso de una forma oxidada de un derivado NR o NAR (Fórmula I o III) y una forma reducida de un derivado NR o NAR (Fórmula II o IV) puede tener un efecto aditivo o potencialmente un efecto sinérgico.En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR revelados en este documento se usan junto con NR, NRH, NAR o NARH, o cualquier combinación de la misma, para tratar una enfermedad/desorden o condición revelada en este documento o para lograr un efecto biológico revelado en este documento.El uso de un derivado NR o NAR más NR, NRH, NAR o NARH puede tener un efecto aditivo o potencialmente un efecto sinérgico.Se puede administrar un solo derivado NR o NAR en forma de, por ejemplo, una composición farmacéutica o cosmética.Si, por ejemplo, se utilizan dos derivados NR/NAR, se pueden administrar en la misma composición o en diferentes composiciones.

Los derivados de NR y NAR tienen otros efectos beneficiosos.Por ejemplo, pueden mejorar la función inmune en las células mononucleares de sangre periférica (por ejemplo, células T, células B, macrófa*gos y células naturales [NK]) basadas en un mejor reconocimiento y proliferación de antígenos en función de la vigilancia inmune.Para dicha aplicación, uno o más derivados de NR/NAR se pueden emplear solo, como un componente de una vacuna, como un componente de una terapia ex vivo (por ejemplo, una terapia de células CAR-T) o como un componente de otrosterapia.

Las enfermedades mitocondriales incluyen sin limitación miopatías mitocondriales;debilidad de distribución de giras de la extremidad;Síndrome de Kearns-Sayre (KSS);Síndrome de Pearson;Síndrome de Leigh;Síndrome de Barth;Ataxia de Friedreich;neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa y ptosis (NARP);Síndrome de agotamiento de ADN mitocondrial (enfermedad de Alper);Síndrome de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE);encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios de accidente cerebrovascular (melas);Epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (síndrome de Merrf o f*ckubara);Oftalmoplejia externa progresiva crónica (CPEO);La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON);formas hereditarias de ceguera y sordera (por ejemplo, diabetes mellitus y sordera);y formas adquiridas de pérdida auditiva reversible o permanente {por ejemplo, pérdida auditiva tipo 2 asociada a la diabetes y pérdida auditiva inducida por productos químicos ototóxicos (por ejemplo, metales pesados ​​[por ejemplo, plomo], solventes [por ejemplo, estireno y tolueno] y asfixiantes [p. Ej.Monóxido de carbono]) y medicamentos (por ejemplo, diuréticos de bucle [por ejemplo, bumetanuro y furosemida], AINE [por ejemplo, aspirina, celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno], inhibidores de PDE5, macrólidos antibióticos, aminagingosides [E.G., genticeros], platinuminios], platinuminarios], platinuminidades], platinuminidades], platinuminarios]quimioterapéutica [por ejemplo, carboplatino y cisplatino], paracetamol y quinina)}.

Las enfermedades y las condiciones relacionadas con las mitocondrias incluyen, entre otros, trastornos neurodegenerativos, trastornos de activación neuronal, trastornos musculares (incluidos los trastornos musculares oculares), los trastornos de oxidación beta/beta, trastornos metabólicos, trastornos inflamatorios, trastornos vascular), trastornos renales, trastornos hepáticos, tumores, cánceres, infertilidad masculina y femenina, y trastornos relacionados con el envejecimiento.

Los trastornos neurodegenerativos incluyen demencia sin limitación (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer [AD], demencia vascular, demencia con cuerpos de lewy y demencia frontotemporal [enfermedad de pick]), trastornos de neuronas motoras (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis posterior amiotrófica [ALS o Lou Gehrig], esclerosis lateral primaria [PLS] y atrofia muscular espinal [SMA]), ataxia (por ejemplo, ataxia/degeneración espinocerebelosa, ataxia de Friedreich, ataxia-telangiectasia [síndrome de louis-bar] y temor/ataxia x-asociado frágil [fxtas]), discinesias (por ejemplo, parálisis cerebral, corea, distonía y temblor esencial), trastornos cognitivos-motores (por ejemplo, degeneración corticobasal, enfermedad de Huntington [HD] y síndromes de parkinson-plus), chorea acanthocitosis, degeneración de la neuronal retina, degeneración de la retina, la enfermedad de batallas, la enfermedad de DNANSON-PLUS).-Los síndromes de reparación (por ejemplo, síndrome de co*ckayne) y enfermedades de priones (por ejemplo, enfermedad de Creutzfeldt-jakob).

Los trastornos de activación neuronal incluyen sin limitación trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, ELA), lesiones neuronales (incluidas las lesiones traumáticas y mecánicas al cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso periférico [PN] e lesiones neuronales excitotóxicas como las asociadas con las civiles e isocemia), lesiones nerviosas, neuropatías (por ejemplo, neuropatías periféricas [por ejemplo, enfermedad de diente-marie-marie], mononeuropatías [por ejemplo, las causadas por la compresión, la lesión traumática, la trauma acumulativa, la isquemia, la inflamación, los trastornos de los tejidos conectivos y las neoplasmas], las polinopatales [polijaspatías [por ejemplo, la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica], neuropatías del plexo braquial, neuropatías diabéticas [p. Ej., Síndrome de Guillain-Barré, Síndrome Miasténico de Lambert-Eaton y miastenia gravis), neuroinflamación, parálisis del nervio cubital tardío y trastorno myoneural tóxico.

Los trastornos musculares incluyen, entre otros, trastornos de la estructura muscular, trastornos de masa muscular y trastornos de fatiga muscular.Muscle structure disorders include without limitation myopathies (e.g., cardiomyopathy), neuromuscular degeneration, muscular dystrophy (MD), congenital MD, distal MD, duch*enne MD, Becker MD, Emery-Dreifuss MD, limb-girdle MD, myotonic MD, facioscapulohumeral MD,MD oculofaringeal, miopatía de Bethlem, enfermedad central central, desproporción del tipo de fibra congénita, miopatía del cuerpo hialino, trastornos del canal de sodio muscular, distrofia miotónica, condrofia miotónica, miopatía miotubular, enfermedad corporal nemalina, miositis, sarcopenia, rabdonolisis rhabomenosa y estrés urinario.Los trastornos de la masa muscular incluyen sin limitación atrofia muscular, caquexia, degeneración del cartílago, parálisis cerebral, síndrome del compartimento, miopatía por enfermedad crítica, miositis del cuerpo de inclusión, sarcopenia, miopatía esteroide y lupus eritematoso sistémico (LES).Los trastornos de la fatiga muscular incluyen sin limitación del síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, miopatía tirotóxica, miopatía de almacenamiento de lípidos, ataxia de Friedreich, enfermedades de almacenamiento de glucógeno (por ejemplo, enfermedad de Pompe), claudización intermitente, melas y mucopolisacáridosis.

Los trastornos musculares oculares incluyen, entre otros, trastornos de refracción, trastornos de alojamiento, trastornos de refracción y alojamiento, estrabismo, oftalmoplejía externa progresiva, oftalmoplejia interna, esotropía, exotropía, hipermetropía, miopia, astigmatismo, anisometropía y presbyopia y presbyopia.

Los trastornos de ácidos grasos/oxidación beta incluyen sin limitación deficiencia sistémica del transportador de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoil transferasa (CPT) II, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD o VLCAD), deficiencia de acilo-COA de cadena de cadena (MCAD).Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa (SCAD) de cadena corta, deficiencia de enzimas trifuncionales y trastornos que responden a riboflavina de la oxidación β (RR-MADD).

Los trastornos metabólicos incluyen sin libodistrofia de lipodistrofia (genética y adquirida), síndrome metabólico, hiperglucemia, tolerancia a la glucosa alterada (incluidas la prediabetes y la diabetes), la resistencia a la insulina, la hiperinsulinismo, la diabetes mellitus (incluidos los tipos 1 y 2), las complicaciones de la diaabética (eg., la neuropatía de la diacética y la diacética y la diabetes mellitus (incluidos los tipos 1 y 2), las complicaciones diabéticas (eg., la neuropatía de la dihiabética y la diabetes y las complicaciones de la diabética y las complicaciones de la diabética y la neuropatía de la diacética y la diabetes (las complicaciones de la diaabética (g.diabetic retinopathy), obesity, dyslipidemia, hyperlipidemia, hyperchlolesterolemia, non-high-density lipoprotein (HDL) hypercholesterolemia, low-density lipoprotein (LDL) hypercholesterolemia, HDL hypocholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipoproteinemia, very low-density lipoprotein (VLDL) hyperproteinemia, apolipoproteinLa hipoproteinemia A-I, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, la miocardiopatía [por ejemplo, la miocardiopatía metabólica], la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio, la aterosclerosis, los trastornos trombóticos y las enfermedades vasculares periféricas), los desorden inflamatorios (e.g.g., artritis, ashma y pástrets (discordaciones vasculares), desordes inflamatorios (e.g., enfermedad del hígado graso no alcohólico [NAFLD] y esteatohepatitis no alcohólica [NASH]), trastornos renales (por ejemplo, enfermedad renal crónica), trastornos gastrointestinales (GI) (por ejemplo, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino hipersensible, colitis ultraviativa y dispepsia)), neurodegenerative disorders (e.g., Alzheimer disease), demyelinating disorders (e.g., multiple sclerosis), skin disorders (e.g., acne, dermatitis, psoriasis and skin aging), trichosis, adrenal leukodystrophy, edema, ketoacidosis, sexual (e.g., erectile) dysfunctiony tumores y cánceres.

En algunas realizaciones, los derivados de NR y NAR se utilizan para tratar la hiperglucemia, la tolerancia a la glucosa alterada y la resistencia a la insulina y los trastornos y las condiciones relacionadas con el mismo, incluidos los prediabetes, los tipos 1 y 2, y los trastornos y las condiciones relacionados con la obesidad.Los derivados de NR y NAR estimulan la actividad SIRT1 y SIRT3, cualquiera de las cuales aumenta la sensibilidad a la insulina, sensibiliza a las células a la absorción de glucosa e imita la restricción de calorías.El aumento de la sensibilidad a la insulina puede reducir la producción de insulina.La hiperinsulinemia promueve la diferenciación de preadipocitos en adipocitos.Por lo tanto, la reducción del nivel de insulina en la sangre puede inhibir la diferenciación de células grasas y la adipogénesis y, por lo tanto, puede tener efectos terapéuticos en los trastornos y afecciones relacionados con la obesidad, que incluyen, entre otros, dislipogénesis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, aterosis, síndrome metabólica, lipodistrofia y hipertensión.

ROS incita a la inflamación, en parte activando factores de transcripciones como NF-κB que aumentan la expresión de citocinas proinflamatorias.Los derivados de NR y NAR revelados aquí pueden reducir los niveles de ROS, por ejemplo, estimulando la actividad de SIRT3.Además, los derivados de NR y NAR pueden aumentar la actividad de la desacetilasa sirtuin-1 dependiente de NAD (SIRT1), que inhibe NF-κB.NF-κB es el principal promotor de la transcripción de genes que codifican citocinas proinflamatorias.Por lo tanto, los derivados de NR y NAR son útiles para tratar los trastornos inflamatorios.Los trastornos inflamatorios incluyen sin limitación de neuroinflamación (por ejemplo, neuritis [por ejemplo, neuritis ocular y neuritis periférica], enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple), trastornos gastrointestinales (p. Ej., Enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca), peritonitis, pancreatitis (aguda y crónica), glomerulonefritis, trastornos hepáticos (por ejemplo, hepatitis, esteatohepatitis no alcohólica y alcohólica, cirrosis y enfermedad hepática crónica), síndrome de organización múltiple (egs.o trauma), trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes [por ejemplo, tipos 1 y 2 diabetes y diabetes de inicio juvenil] y síndrome metabólico), trastornos cardíacos (p. Ej., miocarditis e infarto de miocardio), trastornos vascular, enfermedad y shock de la arteria periférica), lesión por reperfusión (por ejemplo, debido a la isquemia miocárdica, la isquemia cerebral, el bypass cardiopulmonar o la diálisis renal), los trastornos de las vías respiratorias (por ejemplo, rinitis [por ejemplo, rinitis alérgica], esofa*gitis, ashma, sindromo de la respiración acuosa, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, acuático, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, sindromo, acuático, sindromo, sindromo, sindromo.bronquitis [por ejemplo, bronquitis crónica], neumonitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]), artritis (por ejemplo, osteoartritis [enfermedad de las articulaciones degenerativas], artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis gotosa, spondilititis axial, anquilosis spondilosis y juvenil de juvenil)Los trastornos (por ejemplo, dermatitis/eccema, psoriasis, urticaria, dermatosis con componentes inflamatorios agudos y quemaduras solar), síndrome de Sjögren, trastornos oculares (por ejemplo, conjuntivitis, retinitis y AMD), SLE, hipertensión y dismenorrea (calcenes menstruales).

La inflamación es un estimulante importante de la fibrosis.En parte al reducir la inflamación, los derivados de NR y NAR revelados en este documento son útiles para tratar los trastornos fibróticos.Los trastornos fibróticos incluyen sin limitación de la miocardiopatía (por ejemplo, miocardiopatía diabética y miocardiopatía urémica), fibrosis cardíaca, fibrosis miocárdica, enfermedades vasculares de colágeno (p. Ej.disease (e.g., chronic renal failure), liver fibrosis, cirrhosis, NASH, chronic liver disease, liver failure (e.g., chronic liver failure), pulmonary fibrosis (e.g., idiopathic pulmonary fibrosis and radiation-induced pulmonary fibrosis), cystic fibrosis, andesclerodermia (por ejemplo, esclerodermia localizada y esclerodermia sistémica/esclerois sistémica)

Los trastornos vasculares incluyen, entre otros, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, isquemia miocárdica, lesión de isquemia-reperfusión [IRI], arteriosclerosis y aterosclerosis), enfermedades cerebrovascularInsuficiencia, enfermedad de la arteria periférica, claudicación intermitente/vascular, isquemia crítica de las extremidades, enfermedad oclusiva de la arteria periférica y arteriopatía oblititerativa periférica), trombótica/coagulación de la sangre/trastornos hemostáticos (p. Ej.deficiencia anti-trombina III, deficiencia de proteína S, deficiencia de proteína C o resistencia a proteína C activada], trombocitopénica trombópénica, trombocitopenia inducida por heparina, disfibrinogenemia, aterosclerosis, arteriosciclerosis, isquemia/infarto de la angina, angina, angina, inyección, isquemia]accidente cerebrovascular, enfermedad de células falciformes, neoplasias mieloproliferativas, metástasis del cáncer, hom*ocistinuria y aborto espontáneo) y embolia (por ejemplo, tromboembolismo, embolia de grasa, embolia arterial [por ejemplo, isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular e isquemia venosa), egmia, egemia de veno [Ej.embolia pulmonar]).Como ejemplo ilustrativo, uno o más derivados de NR/NAR se pueden usar para tratar o prevenir la tromosis o un trastorno trombótico, que incluye reducir o prevenir eventos trombóticos o reoclusión durante o/y después de una intervención de aclaración de coágulos (por ejemplo, uncirugía como la angioplastia).

Los trastornos vasculares oculares incluyen sin limitación de retinopatía (por ejemplo, retinopatía hipertensiva y retinopatía diabética), degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad [AMD]), enfermedad de Stargardt, hemorragia retiniana y glaucoma.

Los trastornos renales incluyen sin limitación de nefritis aguda, nefritis crónica, nefritis rápida progresiva, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, nefrosclerosis hipertensiva, isquemia renal, IRI, síndrome de Barterio, nefropatía diabética, insuficiencia renal aguda (lesión renal), insuficiencia renal crónica, nefrótica nefrótica, nefropía diabética, insuficiencia renal (insuficiencia renal), insuficiencia renal crónica, nefrótica nefrótica, nefrótica diabética.hematuria y hematuria persistente.

Los trastornos hepáticos incluyen sin limitación de NAFLD, NASH, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis (por ejemplo, hepatitis autoinmune, hepatitis B y hepatitis C), trastornos colestáticos (por ejemplo, colestasis, colangitis biliaria primaria/cirrois y esclerismos primarios), lesiones lividas, crónico de lío, crónicoEnfermedad, insuficiencia hepática (aguda y crónica), cirrosis y cáncer de hígado.

Los tumores (benignos y malignos) y los cánceres incluyen tumores cerebrales sin limitación, tumores de la médula espinal, tumores de células germinales, tumores neuroendocrinos, tumores carcinoides, tumores y cánceres asociados con infecciones virales (por ejemplo, VIH y HTLV-1), carcinomas, sarcomas y y y y ycánceres del sistema digestivo/gastrointestinal, órganos ginecológicos (por ejemplo, el seno), el sistema genitourinario, el sistema musculoesquelético, el sistema respiratorio, la cabeza y el cuello, el ojo, la piel (la piel, los melanomas), la sangre (por ejemplo, las leukemias, el mieloma múltiple, los lymphomas de Hodgkin, los lymphomas de Hodgkin.y linfomas no Hodgkin), sistema endocrino (por ejemplo, cánceres dependientes de hormonas como cánceres de mama, ovario, próstata y testicular), sistema neuroendocrino, sistema neurológico y células germinales.En algunas realizaciones, se usan uno o más derivados de NR/NAR para tratar un cáncer de seno, ovario, colon/intestino grueso, recto, páncreas, hígado, riñón, pulmón, próstata, cerebro o piel.En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR se utilizan para tratar una malignidad hematológica, como la leucemia linfoblástica aguda (todas), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), no-Hodgkin linfoma o mieloma múltiple.

Los trastornos relacionados con la infertilidad femenina incluyen sin limitación del síndrome de ovario poliquístico (PCOS), reserva ovárica disminuida, endometriosis e infertilidad causada por radiación o quimioterapia.Los trastornos relacionados con la infertilidad masculina incluyen sin limitación oligospermia y espermatogénesis causadas por medicamentos.

Las mutaciones somáticas en el ADN mitocondrial aumentan significativamente con la edad, lo que puede provocar mitocondrias defectuosas.Además, la actividad de la cadena respiratoria disminuye con la edad.A continuación se describen ejemplos no limitantes de trastornos relacionados con el envejecimiento.

En algunas realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR se utilizan para tratar una enfermedad o condición relacionada con las mitocondrias seleccionadas de la lipodistrofia genética, el síndrome metabólico, la obesidad, los tipos 1 y 2 de la diabetes, NAFLD, NASH, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis autoinmune, colestaticataticaticaticaticaticaticaticaticaticaticatingEnfermedad hepática, hemocromatosis, deficiencia de antitripsina alfa-1, otros errores hereditarios innatos del metabolismo e isquemia renal e IRI.

Enfermedades y condiciones caracterizadas por NAD aguda^{+ +}El agotamiento debido al daño del ADN incluye sin limitación de exposición a la radiación (por ejemplo, radiación UV y ionizante, como rayos X), radiación o trastornos inducidos por la quimioterapia (por ejemplo, dermatitis, miositis, miocarditis, colitis, prostatitis, hepatitis, neumonitis, neuropatías y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y la colitisFalla de la médula ósea), lesiones por quemaduras (que incluyen quemaduras de primer grado, quemaduras de segundo grado y quemaduras de tercer grado), exposición química con manifestación de dermatitis exfoliativa, exposición a agentes de guerra química, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de angustia respiratoria aguda, inhalaciónLesiones pulmonares debido a humo o toxinas químicas, lesiones por trituración relacionadas con el trauma (incluidas aquellas con fracturas óseas), lesiones nerviosas periféricas, lesiones de la médula espinal y contusión en órganos internos (como el corazón, el pulmón, el hígado y el riñón).Dichas enfermedades y condiciones pueden generar una gran cantidad de ROS, como superóxido, peróxidos y radicales hidroxilo, que causan daño en el ADN y, por lo tanto, el daño celular o la muerte celular.En otras palabras, el daño del ADN inducido por, por ejemplo, la radiación, la quimioterapia o el estrés oxidativo pueden causar NAD aguda^{+ +}Agotamiento que resulta en toxicidad sistémica y trastornos sistémicos (por ejemplo, dermatitis, neumonitis, insuficiencia de médula ósea y neuropatías), así como la toxicidad local y los trastornos locales.Los agentes ejemplares de la guerra química incluyen agentes de ampolla (por ejemplo, vesicantes, mostazas de nitrógeno, mostazas de azufre, arsenicales y urticantes [por ejemplo, fosgeno]), agentes sanguíneos (por ejemplo, cianuro), agentes pulmonares (p. Ej., Phosgene) y agentes nerviosos (p. Ej.Agentes de la serie G [por ejemplo, Sarin y Soman], agentes de la serie GV y agentes de la serie V).

NAD reducido^{+ +}Los niveles están asociados con el envejecimiento, lo que conduce a la disfunción metabólica y los trastornos relacionados con el envejecimiento (por ejemplo, trastornos inflamatorios).Por ejemplo, la expresión y actividad de CD38, que degrada rápidamente NAD^{+ +}y su precursor nmn, aumenta durante el proceso de envejecimiento.Por lo tanto, los derivados de NR y NAR descritos en este documento son útiles para tratar los trastornos y afecciones relacionados con el envejecimiento.Además, los derivados de NR y NAR descritos en el presente documento pueden extender la vida útil de las células mediante, por ejemplo, desacelerando o retrasando el envejecimiento/senescencia de las células, promoviendo la supervivencia de las células, evitando la apoptosis de las células, extendiendo la capacidad proliferativa de las células, aumentando la resistencia celularPara el estrés (por ejemplo, estrés oxidativo), imitando los efectos de la restricción de calorías o la promoción de la curación de heridas, o cualquier combinación de la misma.Además, la reproducción de NAD mejora la función de las células madre.Los trastornos y las condiciones relacionados con el envejecimiento incluyen, entre otros, envejecimiento/senescencia, hipertensión, trastornos oculares (por ejemplo, AMD, cataratas y queratoconjuntivitis sicca [síndrome del ojo seco]), pérdida auditiva, osteoporosis, sarcopenia, Demias (p. Ej., Alzheimer'sEnfermedad), trastornos metabólicos (por ejemplo, deterioro metabólico, diabetes [incluidos T1D y T2D] y obesidad), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, arteriosclerosis), trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis y EPOC), síndromos de dorso de ADN (p. Ej., Síndromo de co*ckayne)y tumores y cánceres.Debido a sus propiedades citoprotectoras y antioxidantes, por ejemplo, los derivados de NR y NAR pueden usarse para prevenir o mitigar la pérdida auditiva, incluida la pérdida auditiva inducida por el ruido, la pérdida auditiva inducida por el trauma y los síndromes de pérdida auditiva progresiva.

Al mejorar la viabilidad celular, proporcionando la citoprotección o/y el aumento de la vida útil celular, los derivados de NR y NAR de la divulgación pueden usarse para tratar los trastornos caracterizados por la degeneración o la muerte celular.Por ejemplo, los trastornos retinianos caracterizados por la degeneración celular o la muerte incluyen, pero no se limitan a la AMD, la retinitis pigmentosa, la distrofia/degeneración de los conos, la retinopatía diabética, la amaurosis congénita de Leber y la pérdida de visión.

Los derivados citoprotectores de NR y NAR pueden usarse para tratar otros trastornos y afecciones caracterizados por la degeneración celular o la muerte celular, incluidos los trastornos neuronales sin limitación (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeld-jakob, enfermedad de Parkinson, ELS y sclerosis múltiple),,,,.degeneración del cerebro (por ejemplo, degeneración cerebelosa y lesión cerebral traumática), trastornos musculares (por ejemplo, distrofías musculares como duch*enne MD, MD facioscapulohumeral y distrofia miotonicónica), trastornos isquémicos (por ejemplo, miocardio, esquemia/infarto de infarto de infarto de infartobral cerebral.Infarto), aterosclerosis, síndromes mielodisplásicos (por ejemplo, anemia aplásica), hepatitis (por ejemplo, hepatitis alcohólica, hepatitis fulminante, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D y hepatitis E), desordenas articulares (egs., Liquen Planus, daño de la piel causado por la luz UV, los rechazos del injerto, la alopecia, el SIDA y el daño celular//y la muerte celular causada por el trauma (por ejemplo, al cerebro o la médula espinal), cirugía, medicamentos, productos químicos, biológicos y químicostoxinas y radiación (por ejemplo, radiación ionizante como rayos X).Para prevenir el daño celular o la muerte celular que pueda resultar de, por ejemplo, una intervención médica como cirugía o radioterapia, se pueden administrar uno o más derivados NR/NAR al sujeto antes o poco después de la intervención.

En parte debido a su capacidad para proteger las células de los efectos del daño del ADN y mejorar la viabilidad celular y la vida útil, los derivados de NR y NAR descritos en este documento son útiles para tratar los trastornos y afecciones de la piel.Los trastornos y las condiciones de la piel pueden estar asociados o causados ​​por, por ejemplo, envejecimiento natural, inflamación, estrés oxidativo o daño solar.Dichos trastornos y afecciones de la piel incluyen sin limitación arrugas de la piel, dermatitis/eccema (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis de contacto [alérgico e irritante], dermatitis exfoliativa y dermatitis seborreica), psoriasis (p. Ej., Plasis de placas), daño solar u otroFuentes de luz (por ejemplo, quemaduras solares, queratosis actínica y Xeroderma pigmentosum), trastornos de queratinización, eritemas (por ejemplo, eritema multiforme y erythema nodoSum), dermatomiositis, discoides erythematosus, pemphigoid ),Epidermólisis bullosa, quemaduras (por ejemplo, quemaduras de primer grado, quemaduras de segundo grado y quemaduras de tercer grado, y quemaduras térmicas, quemaduras de radiación, quemaduras químicas y quemaduras eléctricas), heridas y cáncer de piel.

En parte debido a sus propiedades citoprotectoras, los derivados de NR y NAR revelados en este documento pueden promover la preservación del injerto de donantes en el trasplante de órganos.Por lo tanto, los derivados de NR y NAR se pueden aplicar a las células, el tejido u órgano empleado en el trasplante y las terapias celulares, como injertos de tejido sólido, trasplantes de órganos, suspensiones celulares, células madre y células de médula ósea.Las células, el tejido u órgano pueden ser un autoinjerto, un aloinjerto, un synatrt o un xenoinjerto.Las células, el tejido u órgano pueden tratarse con uno o más derivados de NR/NAR antes, simultáneamente con la administración o implantación de las células, el tejido u órgano en un receptor.Las células, el tejido u órgano pueden tratarse con uno o más derivados NR/NAR antes de la eliminación de las células, el tejido u órgano del donante, ex vivo después de la eliminación de las células, el tejido u órgano del donante, o después de la administración/implantación en el receptor.Por ejemplo, el donante o/y el receptor pueden tratarse sistémicamente con uno o más derivados de NR/NAR, o pueden tener un subconjunto de células, tejidos u órgano localmente con uno o más derivados de NR/NAR.En ciertas realizaciones, las células, el tejido u órgano (o el donante o/y el receptor) se tratan con un agente terapéutico adicional que prolonga la supervivencia del injerto, como un inmunosupresor, una citoquina o un factor angiogénico, o cualquier combinación de la misma.

Como ejemplo, desde la mejora de NAD^{+ +}Los niveles promueven la diferenciación de las células trasplantadas, el uso de uno o más derivados de NR/NAR puede mejorar el injerto de un trasplante de médula ósea, que puede minimizar la citopenia (incluida la neutropenia, la linfopenia, la anemia y la trombocitopenia), la necesidad de factores de crecimiento y complicaciones de la infección por infección.Como otro ejemplo, el uso de uno o más derivados de NR/NAR puede prevenir la enfermedad del injerto versus el huésped (GVHD) en un trasplante alogénico.

En algunas realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR se usan en medio de cultivo como un componente de una terapia ex vivo, como una terapia de células T receptor de antígeno quimérico (CAR).Una terapia de células CAR-T puede ser autóloga o alogénica.En ciertas realizaciones, la terapia ex vivo utiliza células madre hematopoyéticas (HSC), células madre embrionarias (ESC) o células madre pluripotentes (PSC).Se pueden usar uno o más derivados de NR/NAR para mejorar el rendimiento de las células endocrinas pancreáticas durante las etapas finales de la diferenciación in vitro de ESC y PSC en células secretas de islotes pancreáticos tipo islote.

En realizaciones adicionales, los derivados de NR y NAR se utilizan para mejorar la función de energía mitocondrial o celular/y la energía celular en los ovocitos, las células madre de línea germinal hembra postnatal o/y los embriones previos a la implantación antes de/y después de la fertilización in vitro, o a continuaciónExposición de ovarios, ovocitos, células de línea germinal hembra postnatal o/y embriones de preimplantación in vivo.En algunas realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR se usan con una solución seleccionada del medio de cultivo celular, solución de recuperación de ovocitos, solución de lavado de ovocitos, medio de maduración in vitro, medio de maduración in vitro ovárico, medio de fertilización in vitro in vitro, vitrificación vitrificación vitrificatoriaSolución y criopreservación Solución en técnicas de reproducción asistida como la fertilización in vitro.La divulgación abarca composiciones que comprenden un ovocito aislado, células madre oogoniales (OSC) o progenie OSC, y uno o más derivados NR/NAR.

La cantidad terapéuticamente efectiva y la frecuencia de administración de y la duración del tratamiento con un derivado de NR o NAR para tratar una enfermedad/trastorno o condición revelada en este documento puede depender de varios factores, incluida la naturaleza y la gravedad de la enfermedad/trastorno ocondición, la potencia del compuesto, la ruta de administración, la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del sujeto, y la respuesta del sujeto al tratamiento, y puede ser determinado por el médico tratante.En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR para tratar una enfermedad/desorden o condición revelada en este documento, o para lograr un efecto biológico (por ejemplo, aumentar NAD^{+ +}El nivel, mejorar la función mitocondrial o celular, mejorar la salud metabólica o la viabilidad celular, o proporcionar citoprotección) es de aproximadamente 1-1000 mg, 1-100 mg, 100-500 mg o 500-1000 mg (por ejemplo, por día o dosis), o como lo considere apropiado por el médico tratante, que puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas.En realizaciones adicionales, la cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR es de aproximadamente 1-50 mg, 50-100 mg, 100-200 mg, 200-300 mg, 300-400 mg, 400-500 mg, 500-600 mg, 600-700 mg, 700-800 mg, 800-900 mg o 900-1000 mg (por ejemplo, por día o por dosis).En realizaciones adicionales, la cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR es de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 900mg o 1000 mg (por ejemplo, por día o por dosis).

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR es de aproximadamente 100-500 mg, 100-200 mg, 200-300 mg, 300-400 mg o 400-500 mg por día, que se puede administrar en un solodosis (por ejemplo, n mg una vez al día) o en dosis divididas (por ejemplo, n/2 mg dos veces al día).En realizaciones adicionales, la cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR es de aproximadamente 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg por día.En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR es de aproximadamente 200-300 mg por día, o aproximadamente 200 mg, 250 mg o 300 mg por día.

La dosis terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR se puede administrar una, dos o más veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, dos veces por semana o una vez por semana, o como se considera apropiado por el médico tratante.En ciertas realizaciones, la dosis terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR se administra una o dos veces al día.Como ejemplo ilustrativo, si la dosis terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR es de aproximadamente 300 mg por día, se pueden tomar 300 mg del compuesto una vez al día, o 150 mg del compuesto se pueden tomar dos veces al día.

Where a more rapid establishment of a therapeutic level of an NR or NAR derivative is desired, such as in the treatment of an ischemia-reperfusion injury, the compound can be administered under a dosing schedule in which a loading dose is administered, followed by (i) una o más dosis de carga adicionales y luego una o más dosis de mantenimiento terapéuticamente efectivas, o (ii) una o más dosis de mantenimiento terapéuticamente efectivas sin una dosis de carga adicional, según lo considerado apropiado por el médico tratante.En tal caso, una dosis de carga de un fármaco es mayor (por ejemplo, aproximadamente 1.5, 2, 3, 4 o 5 veces más grande) que una dosis de mantenimiento posterior y está diseñado para establecer un nivel terapéutico del medicamento más rápidamente.La una o más dosis de mantenimiento terapéuticamente efectivas puede ser cualquier cantidad/dosis terapéuticamente efectiva descrita en este documento.En ciertas realizaciones, la dosis de carga es aproximadamente tres veces mayor que la dosis de mantenimiento.En algunas realizaciones, se administra una dosis de carga de un derivado NR o NAR el día 1 y se administra una dosis de mantenimiento el día 2 y posteriormente durante la duración de la terapia.En otras realizaciones, se administra una dosis de carga de una primera de carga de un derivado NR o NAR el día 1, se administra una segunda dosis de carga el día 2, y se administra una dosis de mantenimiento el día 3 y posteriormente durante la duración de la terapia.En ciertas realizaciones, la primera dosis de carga es aproximadamente tres veces mayor que la dosis de mantenimiento, y la segunda dosis de carga es aproximadamente dos veces mayor que la dosis de mantenimiento.

La duración del tratamiento con un derivado NR o NAR puede basarse en, por ejemplo, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad/desorden o condición y la respuesta del sujeto al tratamiento.En ciertas realizaciones, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 días, o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 semanas, hastaTrate una enfermedad/trastorno agudo o condición.Los trastornos y afecciones agudos incluyen daños y lesiones de limitación a los tejidos y órganos (por ejemplo, el cerebro, la médula espinal, el riñón y el hígado) y los trastornos isquémicos (por ejemplo, isquemia/infarto de miocardio e isquemia/infarto cerebral).En otras realizaciones, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado NR o NAR durante un período de al menos 6 semanas, 8 semanas (2 meses), 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 4 años, 5 años, 10 años o más para tratar una enfermedad o desorden crónico o afección.Se entiende que la delineación entre agudo y crónico puede variar según, por ejemplo, la enfermedad o el trastorno o la condición particular.

También se puede tomar un derivado de NR o NAR (según sea necesario) hasta que desaparezcan las manifestaciones clínicas de la condición o se logren objetivos clínicos.Por ejemplo, se puede tomar un derivado de NR o NAR hasta el logro de un nivel objetivo de glucosa en sangre, presión arterial, niveles sanguíneos de lípidos, peso corporal o índice de masa corporal, o cualquier combinación del mismo.Si no se mantienen manifestaciones clínicas de la condición o los objetivos clínicos, la administración del derivado NR o NAR puede reanudarse.

Se puede administrar un derivado NR o NAR a través de cualquier ruta adecuada.Las rutas potenciales de administración de un derivado de NR o NAR incluyen sin limitación oral, parenteral (incluida la intradérmica, subcutánea, intravascular, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracavitaria, intramedular, intratecal y tópica), y topical (incluida la dérmica/epicutánea epicutánea, transdérmico, mucoso, transmucosal, intranasal [por ejemplo, por pulverización o caída nasal], pulmonar [por ejemplo, por inhalación oral o nasal], ocular [por ejemplo, caída de los ojos], bucal, sublingual, rectal [p. Ej., Por supositorio] yvagin*l [por ejemplo, por supositorio]).En algunas realizaciones, se administra un derivado NR o NAR por vía oral (por ejemplo, como tableta o cápsula, opcionalmente con un recubrimiento entérico).En otras realizaciones, un derivado NR o NAR se administra parenteralmente (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular).

El modo de administración puede depender de, por ejemplo, la enfermedad/trastorno o condición particular que se está tratando.Como ejemplo, para el tratamiento de un trastorno ocular o retiniano, se puede administrar un derivado de NR o NAR, por ejemplo, por caída ocular.Como otro ejemplo, para el tratamiento de un trastorno o afección de la piel, se puede aplicar una composición tópica que contiene un derivado NR o NAR al área afectada de la piel.Como ejemplo adicional, para el tratamiento de un trastorno de la vía aérea, se puede administrar un derivado de NR o NAR mediante inhalación oral.

Se puede administrar un derivado NR o NAR en cualquier momento conveniente para el paciente, como por la mañana o/y en la noche (por ejemplo, hora de acostarse).Además, un derivado de NR o NAR se puede tomar sustancialmente con alimentos (por ejemplo, con una comida o dentro de aproximadamente 1 hora o 30 minutos antes o después de una comida) o sustancialmente sin alimentos (por ejemplo, al menos aproximadamente 1 o 2 horas antes o después.una comida).

La divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad/trastorno o condición descrita en este documento, o provocar un efecto biológico descrito en el presente documento, que comprende la administración a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más derivados de NR/NAR o una composición farmacéuticacompuesto por lo mismo.La divulgación proporciona además una o más derivados NR/NAR, o una composición que comprende uno o más derivados NR/NAR, para su uso como medicamento.Además, la divulgación proporciona el uso de uno o más derivados NR/NAR en la preparación de un medicamento.El medicamento que contiene uno o más derivados de NR/NAR se puede utilizar para tratar cualquier enfermedad/trastorno o condición descrita en este documento o para lograr cualquier efecto biológico descrito en este documento.En ciertas realizaciones, uno o más derivados NR/NAR son o incluyen un compuesto de Fórmula II o IV.En realizaciones adicionales, uno o más derivados NR/NAR son o incluyen un compuesto de la Fórmula I y un compuesto de Fórmula II, o un compuesto de Fórmula III y un compuesto de Fórmula IV.Los uno o más derivados NR/NAR se pueden usar opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La descripción y todas las realizaciones relacionadas con el uso terapéutico de los derivados de NR y NAR se describen en este documento, incluidas, entre otros, las enfermedades/trastornos y condiciones que pueden tratarse, los efectos biológicos que se pueden lograr, la cantidad terapéuticamente efectiva, la dosis de carga/La dosis de mantenimiento, la frecuencia y la ruta de administración, la duración del tratamiento y las terapias combinadas, también se aplican al uso terapéutico de otros derivados NR y NAR (por ejemplo, NRTA, NRHTA, Narta y Narhta), y al uso terapéutico de NR, NRH,,Nar y Narh, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos descritos en este documento (por ejemplo, un inhibidor de PARP).

Terapias combinadas con otros agentes terapéuticos:

Uno o más derivados de NR/NAR revelados en este documento se pueden usar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar una enfermedad/desorden o condición revelada en este documento, o para lograr un efecto biológico revelado en este documento.Los agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar antes, simultáneamente o posterior a la administración de los derivados (s) NR/NAR.Además, los agentes terapéuticos adicionales y el derivado (s) NR/NAR se pueden administrar en la misma composición farmacéutica o en composiciones separadas.

Otros tipos de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con los derivados de NR y NAR de la divulgación incluyen, sin limitación, agentes activadores de sirtuina, agentes activadores de AMPK, inhibidores de CD38, inhibidores de PARP, estimuladores del consumo de oxígeno celular, receptores de NMDA, antagonistas de acetilcholinesterasasasasasasasasasasasasasaasa, acetilcholinesterasa.Inhibidores, antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, agentes de los agentes, antivirales, antibióticos, anti-antibióticos, antibióticos, antibióticos, antibióticos, antibióticos, antibióticos, antibióticos, antibióticos, antibióticos, vitaminas, vitaminas, vitaminas, vitaminas.Los agentes terapéuticos adicionales también pueden incluir, por ejemplo, agonistas del receptor Farnesoide X y bloques solares.

Las terapias combinadas con inhibidores de PARP se describen en detalle en una sección separada a continuación.La divulgación en esta sección también puede aplicarse a las terapias combinadas con inhibidores de PARP.

Los agentes activadores de sirtuina incluyen agentes que aumentan la actividad, el nivel (por ejemplo, la expresión) o la señalización de una sirtuina como SIRT1 o SIRT3.Las propiedades beneficiosas de SIRT1 y SIRT3 se describen anteriormente.Sirtuin-activating agents mimic calorie restriction, enhance mitochondrial and cellular function, enhance cell viability, increase cell lifespan, increase mitochondrial biogenesis, protect against fatty liver and muscle wasting, and have anti-inflammatory, antidiabetic, cardioprotective and anti-aging effects, amongOtros efectos terapéuticos.Los agentes activadores de SIRT1 incluyen sin limitación Lamin A, Blue de metileno, Resveratrol, SRT-1460, SRT-1720, SRT-2104, SRT-2183, y análogos, derivados, fragmentos y sales de los mismos.Además del resveratrol, otros polifenoles que activan sirtuinas como SIRT1 incluyen, pero no se limitan a, buteína, fisetina, isoliquiritigenina, piceannol, quercetina y análogos, derivados y sales de los mismos.La metformina aumenta la actividad de sirtuins como SIRT1 al aumentar el NAD^{+ +}niveles mediante la activación del NAD^{+ +}Enzima de la vía de rescate nicotinamida fosforibosiltransferasa (NAMPT) y aumentando el NAD^{+ +}/Relación NADH.Otros agentes activadores de sirtuina incluyen aminoácidos con una cadena lateral ramificada y metabolitos de los mismos, incluso sin limitación de leucina y sus metabolitos, como hidroximetilbutirato y ácido ceto-isocaproico/isocaproato.Tales aminoácidos aumentan los niveles y estimulan la señalización de sirtuinas como SIRT1 y SIRT3.

Los agentes activadores de AMPK incluyen agentes que aumentan la actividad, el nivel (por ejemplo, la expresión) o la señalización de la proteína quinasa activada por 5'-APP (AMPK).AMPK juega un papel importante en la homeostasis de la energía celular, en gran medida a través de la estimulación de la glucosa y la absorción de ácidos grasos y la oxidación cuando la energía celular es baja.La activación de AMPK estimula la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos hepáticos y esqueléticos, la absorción de cetogénesis y glucosa, inhibe el colesterol y la síntesis de triglicéridos y la lipogénesis (incluidas la lipogénesis de los adipocitos) y modula la secreción de insulina por las células pancreáticas.La activación de AMPK también puede aumentar NAD^{+ +}niveles.Los agentes activadores de AMPK incluyen, sin limitación, agentes activadores de sirtuina (por ejemplo, resveratrol, quercetina, metformina y aminoácidos con una cadena lateral ramificada y metabolitos de los mismos), agonistas de lhiazolidinedione PPAR-γ (infra, como la pioglitazazona y la rosiglitazona), los cannabinoginados, los cannabinoides, los agonistas de la pioglitazona y la rosiglitazona), el cannabinoides, los cannabinoides, el infra, como la pioglitazona y la rosiglitazona), los cannabinoideds, los cannabinoides, el infra, como la pioglitazona y la rosiglitazona), el cannabinoideds, los cannabinoides, el infra, como la pioglitazona y la rosiglitazona), los cannabinoidedes, los cannabinoides.5-aminoimidazol-4-caroxamida-1-β-D-ribosido, berberina, curcumina, dinitrofenol (DNP), epigalocatechina-3-galato, ácido α-lipoico, A-769662, PT-1, adiponectina, grelina, leptina,, leptina,interleucina-6 (IL-6) y análogos, derivados, fragmentos y sales de los mismos.

Ellos^{+ +}y su NMN precursor se degradan rápidamente por la glucohidrolasa extracelular CD38.La expresión de CD38 y la actividad aumentan durante el proceso de envejecimiento, lo que reduce NAD^{+ +}niveles y conduce a la disfunción metabólica relacionada con el envejecimiento y los trastornos (por ejemplo, trastornos inflamatorios).La inhibición de CD38 aumenta NAD^{+ +}niveles y, por lo tanto, mejora la función mitocondrial y celular y aumenta la actividad de Sirtuins como SIRT1 y SIRT3.Los inhibidores de CD38 incluyen, entre otros, flavonoides (por ejemplo, apigenina y quercetina), tiazoloquina (AZ) olin (ON) revelada en C. Haffner et al.,J. Med.Chem.,58: 3548-3571 (2015) (por ejemplo, compuestos 76a, 76c, 77a, 77c, 77d, 78a, 78c, 78d, 78e, 79a, 79c y 79d), y análogos, derivados y sales de los mismos.

El consumo de oxígeno celular es un indicador confiable de la actividad mitocondrial ya que la actividad mitocondrial es responsable de casi todo el uso de oxígeno por las células.Las mitocondrias desempeñan papeles críticos en varios procesos celulares, incluida la producción de energía y la biosíntesis.Los agentes que aumentan la actividad mitocondrial se pueden utilizar, por ejemplo, para tratar enfermedades mitocondriales (por ejemplo, síndrome de Leigh y LHON), enfermedades y afecciones relacionadas con las mitocondrias (por ejemplo, trastornos metabólicos y trastornos neurodegenerativos [p. Ej.ataxia y fxtas]), para ayudar a la recuperación de una lesión (por ejemplo, lesión cerebral traumática) o enfermedad, y para retrasar el envejecimiento.Los estimuladores del consumo de oxígeno celular aumentan la actividad mitocondrial a través del aumento de la función o el número de la función mitocondrial.

Los estimuladores del consumo de oxígeno celular incluyen sin limitación acarbosa, chlormadinona (por ejemplo, acetato de clormadinona), desoxymetasona, diclorofeno, enilconazol, flumazenil, quinidina (p. Ej.

En algunas realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR descritos en este documento se usan en combinación con un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) para tratar un trastorno caracterizado por neurodegeneración o neurotoxicidad, como una demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer) o un trastorno de la neurona motora (por ejemplo, enfermedad de Parkinson).En ciertas realizaciones, el antagonista de NMDAR es un antagonista poco competitivo (o bloqueador de canales) que tiene una afinidad moderada (por ejemplo, una K_io IC₅₀De aproximadamente 200 nm a aproximadamente 10 μm) para el sitio de unión a Dizocilpina (MK-801)/FenceClidine en o cerca del MG²⁺-Le sitio de unión en el canal iónico abierto de NMDAR activado, lo que permite al antagonista inhibir la excitotoxicidad mediada por NMDAR mientras preserva la actividad fisiológica de NMDAR.Such NMDAR uncompetitive antagonists include without limitation alaproclate, amantadine, atomoxetine, budipine, delucemine, dextrallorphan, dextromethorphan, dextrorphan, dexanabinol, eliprodid ketamine, lanicemine, minocycline, memantine, nitromemantine, NEFA (a tricyclic small molecule), neramexane, orphenadrine, procyclidine,ARL/FPL 12495/12495AA (metabolito de desglicina de remacemida), y análogos, derivados y sales del mismo.En algunas realizaciones, el antagonista de NMDAR es memantina, nitromemantina, amantadina, lanicemina, neramexano, dextrall huérfano, dextrometorfano, dextrorphan (metabolito de dextromethorcan) o prociclidina.En ciertas realizaciones, el antagonista de NMDAR es la memantina, nitromemantina, dextrallorfano, dextrometorfano o dextrorphan.

In further embodiments, one or more NR/NAR derivatives disclosed herein are used in combination with an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) to treat a cognitive disorder (e.g., a dementia such as Alzheimer's disease, Lewy body dementia or Parkinson-associated dementia) or aTrastorno neuromuscular (por ejemplo, miastenia gravis).Los ACEI reversibles incluyen, entre otras, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, rivastigmina, ambenonium, demecario, donepezil, edrophonium, ladostigil y análogos, derivados y sales de los mismos.

Otros agentes terapéuticos que pueden usarse junto con uno o más derivados de NR/NAR para tratar la enfermedad de Parkinson incluyen sin limitación de levodopa, agonistas de dopamina (por ejemplo, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisuride, pergólida, piribedil, pramipexol, ropinirol y rotigotina),Los inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) (por ejemplo, entacapone, opicapone y tolcapone), inhibidores de monoamino oxidasa B (MAO-B) (por ejemplo, Ladostigil, Safinamida, Selegiline y Rasagiline), L-amino ácido ácido aromático periférico (E.G., carbidopa), y análogos, derivados y sales de los mismos.

En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR divulgados aquí se usan en combinación con uno o más agentes antidiabéticos para tratar la hiperglucemia, la resistencia a la insulina o la diabetes (por ejemplo, tipo 1 o tipo 2), o un trastorno asociado con el mismo (por ejemplo, NAFLDo Nash).En ciertas realizaciones, uno o más agentes antidiabéticos son o incluyen un biguanide (por ejemplo, metformina), un tiazolidinedione (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona), un agonista de GLP-1 (p. Ej., Dulaglutida o semaglutida) o un inhibidor SGUGLT2 (E.G.,,,, eg.,,,, por ejemplo, Dulaglutida o semaglutida) o un inhibidor SGUGLT2 (eC.empagliflozin o tofogliflozin), o cualquier combinación de la misma.

En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR descritos en este documento se usan en combinación con uno o más agentes contra la obesidad para tratar la obesidad o la hiperlipidemia o un trastorno asociado con el mismo, como un trastorno metabólico (por ejemplo, T2D, síndrome metabólico o nafldLdsld.) o un trastorno cardiovascular (por ejemplo, aterosclerosis o enfermedad de la arteria coronaria).La obesidad también promueve procesos inflamatorios.En ciertas realizaciones, uno o más agentes contra la obesidad son o incluyen un inhibidor de la lipasa (por ejemplo, Orlistat) o/y un agente antihipperlipidémico (por ejemplo, una estatina como la atorvastatina, o/y un fibrato como el fenofibrato).

En otras realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR de la divulgación se usan en combinación con un agente antiplaquetario o un anticoagulante para tratar un trastorno trombótico o hemostático, como un trastorno cardiovascular (por ejemplo, isquemia/infarto de miocardio) o unTrastorno cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular isquémico).En ciertas realizaciones, el agente antiplaquetario es o incluye un inhibidor de COX-1 (por ejemplo, aspirina) o/y un P2Y₁₂inhibidor (por ejemplo, clopidogrel), y el anticoagulante es o incluye un inhibidor de factor XA directo (por ejemplo, apixaban o rivaroxabán) o/y un inhibidor de trombina directa (por ejemplo, dabigatrán).

En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR revelados aquí se usan en combinación con uno o más agentes antihipertensivos.La hipertensión es una característica clínica o es un factor de riesgo importante para una amplia gama de trastornos.Los trastornos asociados a la hipertensión incluyen, sin limitación, los trastornos cardiovasculares (por ejemplo, la miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca, la aterosclerosis, la arteriosclerosis, las enfermedades de la arteria coronaria [por ejemplo, la isquemia miocárdica/infarto] y las enfermedades periféricas de las enfermedades vasculares [p. Ej., Enfermedad de la arteria periférica]), la enfermedad de la arteria periférica (euros vasculares., infarto de accidente cerebrovascular y cerebral), trastornos metabólicos (por ejemplo, síndrome metabólico y DT2), trastornos renales (por ejemplo, nefropatía diabética, glomerulonfritis, isquemia renal, síndrome nefrótico e insuficiencia renal [p. Ej., Ayudas, lesiones riñón agudas y enfermedades renneales]),),),),),),),),),),),),),),),),),),),La insuficiencia hepática (por ejemplo, la cirrosis) y los trastornos oculares (por ejemplo, retinopatía, daño a los vasos sanguíneos en el ojo y pérdida de visión).

En ciertas realizaciones, uno o más agentes antihipertensivos son o incluyen un diurético de tiazida o tiazida (por ejemplo, hidroclorotiazida o esclortalidona), un bloqueador de canales de calcio (por ejemplo, amlodipino o nifedipino), un inhibidor de ACE (p. Ej.perindopril) o un antagonista del receptor de angiotensina II (por ejemplo, olmesartán medoxomil, olmesartán, telmisartán o valsartán), o cualquier combinación de los mismos.

En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR descritos en este documento se usan en combinación con uno o más antioxidantes para tratar un trastorno cuya patogénesis o fisiopatología implica estrés oxidativo o daño o lesión oxidativa.Dichos trastornos oxidativos incluyen sin limitación trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, Alzheimer, enfermedades de Huntington y Parkinson, ELA y esclerosis múltiple), trastornos metabólicos (p. Ej., Tipos 1 y 2 de diabetes y síndrome metabólico), trastornos cardiovasculares (ehg., atherosis, insuficiencia cardíaca, miocapeta, miocaparda)isquemia/infarto e IRI), trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular e iri), trastornos renales (por ejemplo, nefropatía diabética), trastornos hepáticos (por ejemplo, cirrosis) y trastornos oculares (p. Ej., AMD).Además, los oxidantes (por ejemplo, ROS) y las moléculas oxidadas (por ejemplo, lípidos oxidados) pueden ser altamente inflamatorios.

En ciertas realizaciones, uno o más antioxidantes son o incluyen una vitamina o un análogo de las mismas (por ejemplo, vitamina E o un análogo de los mismos como α-tocoferol o trolox) o/y un ROS o escavador radical (por ejemplo, melatonina o/y y y y y y y y y y y y y y y y y y/y y y/y y/y y y y y y/y y/y y y/y y y, y y y/y/y y y/y y y y a la melatonina/y a la melatonina/y aglutatión).En otras realizaciones, el antioxidante o/y el compuesto natural se seleccionan del resveratrol, pterostilbeno, ácido elágico, urolitina A, quercetina, coenzima Q, glutatión, n-acetil-l-cisteína, ácido α-lipoico, melatonina, creatina, s-Denosil metionina, leucina, ácido piruvico/piruvato y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, uno o más derivados NR/NAR se usan junto con una o más vitaminas B seleccionadas de tiamina (B₁), riboflavina (B₂), niacina (B₃), ácido pantoténico (b₅), piridoxina (B₆), biotina (b₇), ácido fólico (B₉) y cobalamina (B₁₂).En ciertas realizaciones, uno o más derivados NR/NAR se usan junto con la vitamina B₁, B₂, B₃o B₆, o cualquier combinación de los mismos.

En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR revelados aquí se usan en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios para tratar un trastorno inflamatorio.La inflamación contribuye a la patogénesis o fisiopatología de una amplia gama de trastornos.Además, la inflamación es un estimulante importante de la fibrosis.En ciertas realizaciones, uno o más agentes antiinflamatorios son o incluyen y AINE o/y un inhibidor de una citocina proinflamatoria o un receptor de la misma o la producción (por ejemplo, TNF-α, IL-4, IL-6o IL-23, o cualquier combinación de la misma).

La clase de corticosteroides glucocorticoides tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras.Glucocorticoids include without limitation hydrocortisone types (e.g., cortisone and derivatives thereof [e.g., cortisone acetate], hydrocortisone and derivatives thereof [e.g., hydrocortisone acetate, hydrocortisone-17-aceponate, hydrocortisone-17-buteprate, hydrocortisone-17-butyrate and hydrocortisone-17-Valerate], prednisolona, ​​metilprednisolona y derivados de la misma [por ejemplo, metilprednisolona acponato], prednisona y tixocortol y derivados de los mismos [E.G., Tixetol Pivalate], betamethasone (p. Ej. IUMValerado de fosfato y betametasona], dexametasona y derivados de los mismos [por ejemplo, dexametasona fosfato de sodio] y fluocortolona y derivados de los mismos [por ejemplo, capoate de fluocortolona y pivalado de fluocortolona], esteroides halogenados (p. ej.beclometasona y derivados de los mismos [por ejemplo, dipropionato de beclometasona], clobetasol y derivados de los mismos [por ejemplo, clobetasol-17-propionato], clobetasona y derivados de los mismos [por ejemplo, clobetase-17-butirato], desoximetasona y derivados de la misma [e.g., desetasona].Diflorasona y derivados de los mismos [por ejemplo, diacetato de diflorona], diflucortolona y derivados de los mismos [por ejemplo, valerato de diflucortolona], fluPrednideno y derivados de [p. Ej.de los mismos [por ejemplo, propionato de halobetasol], halometasona y derivados de los mismosacetónido, flurandrenolido [flurandrenolona o fludroxicorturo], halcinonida, triamcinolona acetónido y alcohol triamcinolona), carbonatos (por ejemplo, predicarbato) y análogos, derivados y sales.

En realizaciones adicionales, uno o más derivados de NR/NAR de la divulgación se usan junto con uno o más agentes antifibróticos para tratar un trastorno fibrótico.En algunas realizaciones, uno o más agentes antifibróticos son o incluyen un agente antiinflamatorio o/y un antioxidante (por ejemplo, vitamina E o un análogo de los mismos [por ejemplo, α-tocoferol o trolox], un antioxidante que contiene azufre o un ROS o un ROSo carroñero radical [por ejemplo, melatonina], o cualquier combinación de la misma).En ciertas realizaciones, uno o más agentes antifibróticos están o incluyen pirfenidona (que entre sus diversas propiedades antifibróticas y antiinflamatorias descritas en el presente documento también reduce la proliferación de fibroblastos) o/y Nintedanib (que bloquea la señalización de los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos [FGFR], plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas para plaquetas-Los receptores de factor de crecimiento derivados [PDGFR] y receptores del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR] involucrados en la proliferación, migración y transformación de fibroblastos).

En realizaciones adicionales, uno o más agentes antifibróticos son o incluyen uno o más agentes que tienen actividad anti-hiperglucémica o/y sensibilización a la insulina para el tratamiento de un trastorno fibrótico en el que la hiperglucemia, la diabetes o la resistencia a la insulina contribuyen al desarrollo de la fibrosis.Los ejemplos de dicho trastorno incluyen nefropatía diabética, que se caracteriza por fibrosis renal, y nash y cirrosis, que se caracterizan por fibrosis hepática.El uso de agentes anti-hiperglucémicos o/y sensibilizadores de insulina puede reducir o prevenir, por ejemplo, inflamación renal y fibrosis o inflamación hepática y fibrosis.En ciertas realizaciones, uno o más agentes antifibróticos son o incluyen un agonista PPAR-γ (por ejemplo, un tiazolidinedione [supra], como la pioglitazona o la rosiglitazona).Las tiazolidinedionas activadoras de PPARγ tienen propiedades anti-hiperglucémicas y sensibilizantes a la insulina.

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), el trastorno hepático más común en los países desarrollados, se caracteriza por el hígado graso que ocurre cuando la grasa, en particular los ácidos grasos libres y los triglicéridos, se acumula en las células hepáticas (estaatosis hepática) debido a otras causas.que el consumo excesivo de alcohol, como la sobrecarga de nutrientes, la ingesta calórica alta y la disfunción metabólica (por ejemplo, hiperlipidemia y control de glucosa alterado).Un hígado puede permanecer graso sin alterar la función hepática, pero un hígado graso puede progresar para convertirse en esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una condición en la que la esteatosis se acompaña de inflamación, globo de hepatocitos y lesión celular con o sin fibrosis del hígado.La fibrosis es el predictor más fuerte de mortalidad por Nash.Nash es la forma más extrema de NAFLD.NASH es una enfermedad progresiva, con aproximadamente el 20% de los pacientes que desarrollan cirrosis del hígado y aproximadamente el 10% de la muerte de una enfermedad hepática, como la cirrosis o un cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular).

NAFLD, incluido NASH, está asociado con la obesidad, el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina.Por ejemplo, la resistencia a la insulina contribuye a la progresión del hígado graso a la inflamación hepática y la fibrosis y, por lo tanto, Nash.Además, la obesidad impulsa y exacerba Nash, y la pérdida de peso puede aliviar a Nash.

En algunas realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR descritos en este documento se usan en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar la NAFLD, como Nash.En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antiinflamatorios, agentes antifibróticos, antioxidantes y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de NAFLD (por ejemplo, NASH) son o incluyen un agonista PPAR (por ejemplo, un agonista PPAR-δ como Elafibranor o/y un agonista PPAR-γ como Pioglitazona),Un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, una estatina como la rosuvastatina), un agonista FXR (por ejemplo, ácido obeticólico) o un antioxidante (por ejemplo, vitamina E) o cualquier combinación de los mismos.En ciertas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de NAFLD (por ejemplo, NASH) son o incluyen vitamina E o/y pioglitazona.

En otras realizaciones, uno o más derivados de NR/NAR de la divulgación se usan en combinación con uno o más agentes anticancerígenos para tratar un tumor (benigno o maligno) o un cáncer.Para la brevedad, el término "agentes anticancerígenos" tal como se usa en este documento abarca agentes antitumorales.En algunas realizaciones, uno o más agentes anticancerígenos son o incluyen radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia contra el cáncer, o cualquier combinación o todas las mismas.

En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico es o incluye un inhibidor de PARP, un inhibidor de TGF-β o un agente citotóxico, o cualquier combinación o todo de la misma.Los ejemplos de inhibidores de PARP se describen anteriormente.En ciertas realizaciones, el inhibidor de PARP es olaparib.

El factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β) es una citocina que promueve el crecimiento de las células previas al cáncer y el cáncer, la angiogénesis y la invasión de las células cancerosas.TGF-β también convierte las células T efectoras, que normalmente atacan las células cancerosas con una reacción inflamatoria (inmune), en células T reguladoras que suprimen la reacción inmune.Un aumento en la expresión de TGF-β a menudo se correlaciona con la malignidad de muchos cánceres.Por lo tanto, los inhibidores de TGF-β o la producción, activación o señalización de los mismos pueden usarse para tratar tumores y cánceres.Dado que TGF-β (incluido TGF-β1) también es un importante impulsor de la producción de colágeno y la fibrosis, los inhibidores de TGF-β o la producción, activación o señalización del mismo se enumeran entre los agentes antifibróticos anteriores.

Los agentes inmunoterapéuticos del cáncer incluyen agentes que bloquean los puntos de control inmunes y los agentes que estimulan el sistema inmune.En ciertas realizaciones, el agente inmunoterapéutico del cáncer es o incluye un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1, o/y un anticuerpo anti-CTLA-4.

La angiogénesis es importante para la transición de un tumor benigno a un tumor maligno (es decir, un cáncer), y para la metástasis de un cáncer.Por lo tanto, los agentes anticancerígenos incluyen inhibidores de la angiogénesis.Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de la limitación de los factores de crecimiento endotelial vascular, ESBA903 y ESBA1008), inmunoconjugados anti-VEGF (por ejemplo, KSI-301), aptámeros anti-VEGF (por ejemplo, Pegaptanib), proteínas repetidas de ankyrina de Ankyrin (eg.)SVEGFR1), y proteínas de fusión solubles que contienen uno o más dominios extracelulares de uno o más VEGFR (por ejemplo, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3) (por ejemplo, AfLiberCept, Conbept y OPT-302)}, inhibidores de receptores para VEGFS (p. Ej., VEGFR1 y VEGFR1 yVEGFR2) (por ejemplo, axitinib, fruquintinib, Pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, isoxanthohumol, pristimerin, kpi-285, pf-337210, pp1, tg100572, x-82, d- (LPR), decoración, y antisesAntibuerpos y fragmentos de VEGFR de los mismos [por ejemplo, Ramucirumab]), inhibidores de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFS) {por ejemplo, Squalamine, PP1, decorina, aptámeros anti-PDGF (por ejemplo, E10030 y pegpleranib), antibedios anti-PDGF y frggments de los exitosos de los exitosos de los exitosos de los exitosos.(por ejemplo, rinucumab) y pdgfrs soluble} o receptores al mismo (PDGFRS) (por ejemplo, axitinib, imatinib, nilotinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, x-82 y anti-PDGFR y anticuerpos y fragmentos de los mismos [eg., regn2176-3]), inhibidores de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFS) (por ejemplo, escualamina, decorina, anticuerpos anti-FGF y fragmentos de los mismos, aptámeros anti-FGF y FGFRS solubles) o receptores de los mismos (FGFR) (p. Ej., Erdafitinib, Pazopanib y antiBODSy fragmentos de los mismos), inhibidores de las angiopoyinas (por ejemplo, decorina, anticuerpos anti-angiopoyetina y fragmentos de los nesvacumab y regn910-3, y receptores de angiopoyetina solubles) o receptores de los mismos (p.-VEGF/anti-angiopoyetina y fragmentos de los mismos (por ejemplo, anti-VEGF/anti-angiopoyetina-2 como ABP-201 y RG7716), inhibidores de integrinas (por ejemplo, ALG-1001, JSM-6427, SF0166 y Anti anti Anti-Lauguajas de integrina y fragmentos de los mismos), los inhibidores del factor tisular (TF) (por ejemplo, anticuerpos anti-TF y fragmentos de los mismos y proteínas de fusión de los mismos [por ejemplo, icon-1]), inhibidores de la calikreína (p. Ej., Avoralstat, Ecallanturo, BCX7353, KVD001,y anticuerpos y fragmentos anti-kallikrein y fragmentos de los mismos [por ejemplo, DX-2930]), inhibidores de serina/arginina-proteína quinasa 1 (SRPK1) (por ejemplo, Sphinx31), inhibidores de la quinasa SRC (p. Ej., SKI-606 y TG100572), Anecortave (Anecortaveveacetato), angiostatina (por ejemplo, angiostatina K1-3), α_Vb₃inhibidores (p. Ej., Etaracizumab), Miméticos Apo-I (por ejemplo, L-4F y L-5F), ApoE Miméticos (por ejemplo, apoedp), azurina (50-77) (P28), berberinas, bleomicinas, panelidina, carboxiamidotría, Cartilage-derived angiogenesis inhibitors (e.g., chondromodulin I and troponin I), castanospermine, CM101, corticosteroids (including glucocorticoids), cyclopropene fatty acids (e.g., sterculic acid), α-difluoromethylornithine, endostatin, everolimus, fumagillin, genistein, heparin, interferon-α, interleucina-12, interleucina-18, itraconazol, kv11, linomida, 2-metoxiestradiol, factor derivado de epitelio de pigmento (PEDF), factor de plaquetas-4, agonistas PPAR-α (por ejemplo, fibratos), agonistas PPAR-γ (p. Ej., tiazolidinediones), prolactina, rapamicina (Sirolimus), inhibidores de la esfingosina-1-fosfato (por ejemplo, sonepcizumab), escualeno, staurosporina, esteroides angiostáticos (p. Ej. iomolibdate, talidomiday derivados de los mismos (por ejemplo, lenalidomida y pomalidomida), tiabendazol, trombospondinas (por ejemplo, trombospondina 1), TNP-470, tranilast, triterpenoides (por ejemplo, análogos ácidos oleanólicos [supra] como TP-225), (+)-TBE-B, proteínas de tumstatina y fusión de los mismos (por ejemplo, OCU200), Vasostatina, Vasostatina 48, Withaferin A, y análogos, derivados, fragmentos y sales de los mismos.

Un derivado de NR o NAR puede mejorar la respuesta inmune a una infección viral, bacteriana o fúngica aguda o crónica cuando se usa junto con un agente antibacteriano, antibacteriano o antifúngico.En ciertas realizaciones, el antibiótico es etionamida y opcionalmente inteligente-420 para el tratamiento de, por ejemplo, tuberculosis.La etionamida tiene propiedades antibióticas contra las micobacterias comoM. tuberculosis.Smart-420 invierte la resistencia de, por ejemplo,M. tuberculosisa la etionamida y aumenta la sensibilidad de las bacterias a la etionamida.

Un derivado NR o NAR también puede mejorar y dirigir la respuesta inmune adaptativa a un antígeno de vacuna, mejorando así la efectividad de la vacuna.Un derivado NR o NAR se puede utilizar como un componente de un adyuvante de vacuna.En ciertas realizaciones, se administra un derivado de NR o NAR en combinación con una vacuna a un sujeto para mejorar la efectividad de la vacuna.

Los agentes terapéuticos adicionales opcionales se pueden administrar de forma independiente en cualquier modo adecuado, que incluye, entre otros, orales, parenterales (incluidos intramusculares, intradérmicos, subcutáneos, intravasculares, intravenosos, intraarteriales, intraperitoneales, intraicavitarios, intramedullarios, intratecales y técnicos),,,,, y tópicos,,,,,,,,,,, y,,,,, y tópicos.y tópico (incluyendo dérmico/epicutáneo, transdérmico, mucoso, transmucoso, intranasal [por ejemplo, por pulverización o caída nasal], pulmonar [por ejemplo, por inhalación oral o nasal], ocular [por ejemplo, caída ocular], bucal, sublingual, rectal rectal[por ejemplo, por supositorio] y vagin*l [por ejemplo, por supositorio]).En ciertas realizaciones, se administra un agente terapéutico adicional por vía oral.En otras realizaciones, se administra un agente terapéutico adicional parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular).

Los agentes terapéuticos adicionales opcionales se pueden administrar de forma independiente en cualquier frecuencia adecuada, incluidas las limitaciones diarias (una, dos o más veces por día), una vez cada dos o tres días, dos veces por semana o una semana, o en un procesoNata (como es necesario) base, que puede ser determinado por el médico tratante.La frecuencia de dosificación puede depender de, por ejemplo, el modo de administración elegido.La duración del tratamiento con los agentes terapéuticos adicionales opcionales puede ser determinado por el médico tratante y puede ser de forma independiente, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 4 semanas(1 mes), 6 semanas, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años o más.

La cantidad terapéuticamente efectiva de la frecuencia y la ruta de administración de y la duración del tratamiento con un agente terapéutico adicional opcional puede basarse en parte en las recomendaciones para ese agente terapéutico y puede ser determinado por el médico tratante.

En algunas realizaciones, se administra un derivado de NR o NAR y un agente terapéutico adicional en composiciones farmacéuticas separadas.En otras realizaciones, se administra un derivado de NR o NAR y un agente terapéutico adicional en la misma composición farmacéutica, como en una forma de dosis de combinación de dosis fija.En algunas realizaciones, la forma de dosis de combinación de dosis fija está formulada para liberación controlada, liberación lenta o liberación sostenida del derivado NR o NAR o/y el agente terapéutico adicional.En ciertas realizaciones, la forma de dosis de combinación de dosis fija está formulada para la administración oral, como una o dos veces al día y como en forma de tableta, cápsula o píldora.En otras realizaciones, la forma de dosis de combinación de dosis fija está formulada para la administración parenteral, como intravenosa, subcutánea o intramuscular.

Terapias combinadas con inhibidores de PARP

Cuando se activa por daño por ADN, la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) recluta otras proteínas que reparan las roturas de ADN monocatenario ("Nicks").La actividad de PARP es necesaria para la reparación de nicks de ADN.La expresión y actividad de PARP se regulan al alza en diversas condiciones que conducen al daño del ADN y, en última instancia, lesiones celulares o muerte celular, incluida la hipoxia.Sin embargo, PARP es un gran consumidor de NAD^{+ +}En la célula, y la actividad de PARP marcadamente aumentada puede agotar NAD y causar disfunción mitocondrial y celular profunda.Por lo tanto, la inhibición de PARP puede aumentar NAD^{+ +}Nivel (por ejemplo, en las mitocondrias, el citosol o/y el núcleo, como el NAD celular total^{+ +}Nivel) y, por lo tanto, puede mejorar la función mitocondrial (por ejemplo, metabolismo oxidativo), biogénesis mitocondrial y función celular (por ejemplo, aumentar la actividad de sirtuinas como SIRT1 y SIRT3).

Los inhibidores de PARP actualmente están aprobados como agentes antitumorales/anticancerígenos.El daño del ADN ocurre innumerables veces durante cada ciclo celular, y la falta de reparación del ADN dañado conduce a la muerte de las células tumorales/cancerosas.Algunos inhibidores de PARP bloquean principalmente la actividad enzimática de PARP y no atrapan PARP en el ADN, mientras que otros inhibidores de PARP bloquean la actividad enzimática PARP y actúan como PARP Poison.En el último caso, PARP unido a un inhibidor de PARP queda atrapado en el sitio de una muesca de ADN, y un complejo de ADN PARP (PARP de PARP) tan atrapado es más tóxico para las células que las interrupciones de ADN de una sola cadena que se acumulan en elAusencia de actividad de PARP porque bloquea la replicación del ADN.Los inhibidores de la PARP incluyen sin impedimento de niraparib, olaparib, pamiparib (BGB290), Rucaparib, Talazarib, veliparib, 4-amino-1,8-naftalimida, CEP9722, E7016, PJ34 y análogos, derivados y sales de la misma.

Los inventores han descubierto sorprendentemente que la combinación de ribosido de nicotinamida más olaparib a una dosis mucho más baja que su dosis quimioterapéutica aumenta sinérgicamente NAD^{+ +}Nivel (por ejemplo, en las mitocondrias, el citosol o/y el núcleo, como el NAD celular total^{+ +}nivel) y proporciona citoprotección (reduce la citotoxicidad) en condiciones de inducción del daño del ADN (ver el ejemplo 6 a continuación).Sin tener la intención de estar unido por la teoría, la inhibición de PARP de bajo nivel por un inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib) a una dosis baja puede reducir la velocidad de NAD^{+ +}consumo de parp, aumentar nad^{+ +}nivel y, por lo tanto, mejorar la función mitocondrial y celular y proporcionar citoprotección.Además, la inhibición de PARP de bajo nivel puede evitar la captura de PARP en el sitio de una muesca de ADN, permitiendo así que la maquinaria de reparación de ADN celular repare el ADN dañado.

En algunas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo en combinación con un inhibidor de PARP aumentan NAD^{+ +}Nivel (por ejemplo, Total Cellular NAD^{+ +}nivel, como el que en las células objetivo) en al menos aproximadamente 20%, 30%, 50%, 100%(2 veces), 150%, 200%(3 veces), 4 veces, 5 veces, 6-Lofle, 7 veces, 8 veces, 9 veces o 10 veces in vitro, ex vivo o in vivo.En ciertas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo en combinación con un inhibidor de PARP aumentan NAD^{+ +}Nivel (por ejemplo, Total Cellular NAD^{+ +}Nivel, como el que en las células objetivo) en al menos aproximadamente 50%, 100% (2 veces), 3 veces o 5 veces in vitro, ex vivo o in vivo.

En realizaciones adicionales, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo en combinación con un inhibidor de PARP aumentan el número de células viables (por ejemplo, células objetivo) en al menos aproximadamente un 10%, 20%, 30%, 50%, 100%(2 veces.), 150%, 200% (3 veces), 4 veces o 5 veces in vitro, ex vivo o in vivo.En ciertas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo en combinación con un inhibidor de PARP aumentan el número de células viables (por ejemplo, células objetivo) en al menos aproximadamente un 20%, 50%, 100% o 200% in vitro, ex vivo o InVivo.

En algunas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo se usan en combinación con un inhibidor de PARP a una dosis significativamente menor que su dosis recomendada como agente antitumor/anticancerígeno para tratar una enfermedad/trastorno no tumoral/no cancer, o para lograr un efecto biológico revelado aquí (por ejemplo, aumentar NAD^{+ +}nivel o/y proporcionar citoprotección).El inhibidor de PARP puede inhibir a uno o más miembros de la familia PARP, como PARP-1 o/y PARP-2.En ciertas realizaciones, el inhibidor de PARP es un inhibidor selectivo o no selectivo de PARP-1.La enfermedad o afección no tumoral/no cancerosa puede ser, por ejemplo, cualquier enfermedad mitocondrial, enfermedad o afección relacionada con las mitocondrias, o enfermedad o condición caracterizada por NAD aguda^{+ +}agotamiento debido al daño del ADN descrito en este documento.En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno metabólico (por ejemplo, obesidad o diabetes tipo 2).Uno o más otros agentes terapéuticos descritos en este documento se pueden usar opcionalmente en combinación con uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y un inhibidor de PARP.En algunas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo son o comprenden uno o más de NR, NRH, NAR y NARH, o/y uno o más derivados NR/NAR (como una o más derivados de NR/NAR revelados en el presente documento).En ciertas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo son o comprenden NR o/y NRH.En otras realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo son o comprenden triacetato de ribósido de nicotinamida (NRTA, es decir, NR que tiene un grupo de acetato en cada una de las posiciones C-2, C-3 y C-5 de ribosido), la forma reducidade NRTA (NRHTA), triacetato de ribósido de ácido nicotínico (NARTA), o la forma reducida de NARTA (NARHTA), o cualquier combinación de la misma.El uso de uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo en combinación con un inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib) a una dosis significativamente sub-quimoterapéutica puede aumentar sinérgicamente NAD^{+ +}Nivel (por ejemplo, en las mitocondrias, el citosol o/y el núcleo, como el NAD celular total^{+ +}nivel) o/y proporcionar citoprotección (por ejemplo, reducir la lesión celular, el daño o la muerte), o puede tener un efecto terapéutico sinérgico.

Un inhibidor de PARP a una dosis significativamente sub-quimoterapéutica se puede usar en combinación con uno o más compuestos de ribosido de nicotinilo para tratar cualquier enfermedad o desorden o afección no tumoral/no cancerial asociada con daño en el ADN.El daño del ADN puede deberse a cualquier causa, como la radiación (por ejemplo, UV o una radiación ionizante como la rayos X), un químico, un agente quimioterapéutico, estrés oxidativo o hipoxia.La enfermedad/desorden o condición puede ser aguda o crónica, y puede asociarse con NAD^{+ +}agotamiento o lesión celular, daño, degeneración o muerte.Dichas enfermedades/trastornos y condiciones incluyen sin limitación enfermedades y condiciones caracterizadas por NAD aguda^{+ +}agotamiento debido al daño del ADN y descrito anteriormente.En ciertas realizaciones, la enfermedad/trastorno o condición es un trastorno cardiovascular (por ejemplo, isquemia/infarto/IRI) agudo que mide vida (por ejemplo, isquemia cerebral/infarto/IRI), o un trastorno neurodegenerativo.

En algunas realizaciones, la dosis de un inhibidor de PARP para tratar una enfermedad/desorden o condición no tumoral/no cancerosa revelada en este documento, o para lograr un efecto biológico revelado en este documento, en combinación con uno o más compuestos de ribosido de nicotinilo no es másde aproximadamente 10%, 5%, 1%, 0.5%o 0.1%de la dosis recomendada del inhibidor de PARP como agente antitumoral/anticancerígeno.En ciertas realizaciones, la dosis de un inhibidor de PARP para dicho uso no es más del 1% de la dosis recomendada del inhibidor de PARP como agente antitumoral/anticancerígeno.En algunas realizaciones, el inhibidor de PARP es olaparib, y la dosis (por ejemplo, por día o por dosis) de olaparib para tratar una enfermedad/desorden o condición no tumoral/no cancerAquí, en combinación con uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo, no es más de 10 mg, 5 mg, 1 mg, 0.5 mg o 0.1 mg;o es de aproximadamente 0.01 o 0.1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0.01 o 0.1 mg a aproximadamente 1 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg;o es de aproximadamente 0.01-0.1 mg, 0.1-0.5 mg, 0.5-1 mg, 1-5 mg o 5-10 mg;o es de aproximadamente 10 μg, 50 μg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg o 10 mg.En ciertas realizaciones, la dosis (por ejemplo, por día o por dosis) de olaparib para tal uso no es más de aproximadamente 1 mg.

Se puede administrar un inhibidor de PARP en cualquier frecuencia adecuada.En ciertas realizaciones, el inhibidor de PARP se administra una o dos veces al día.

La dosis o la cantidad terapéuticamente efectiva, la frecuencia de administración y la ruta de administración de un compuesto de ribósido de nicotinilo utilizado junto con una dosis baja de un inhibidor de PARP pueden ser, por ejemplo, cualquier dosis o cantidad terapéuticamente efectiva, cualquier frecuencia de administración y cualquieraRuta de administración de los derivados NR/NAR de la divulgación descrita en este documento.En algunas realizaciones, la dosis de un compuesto de ribósido de nicotinilo (por ejemplo, NR, NRH, NRTA, NRHTA o un derivado NR/NAR revelado aquí) es de aproximadamente 1, 50 o 100 mg a aproximadamente 500 o 1000 mg por día, que puedenser administrado (por ejemplo, oralmente) en una sola dosis (por ejemplo, n mg una vez al día) o en dosis divididas (por ejemplo, N/2 mg dos veces al día).En ciertas realizaciones, la dosis de un compuesto de ribosido de nicotinilo es de aproximadamente 1-100 mg, 100-500 mg o 500-1000 mg por día, o aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg,400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg o 1000 mg por día.En realizaciones adicionales, la dosis de un compuesto de ribosido de nicotinilo es de aproximadamente 1-50 mg, 50-100 mg, 100-200 mg, 200-300 mg, 300-400 mg o 400-500 mg por día.En ciertas realizaciones, la dosis de un compuesto de ribósido de nicotinilo es de aproximadamente 10, 50 o 100 mg a aproximadamente 200 o 300 mg por día.En algunas realizaciones, se usa una dosis más baja de un compuesto de ribósido de nicotinilo para tratar una enfermedad o afección o afección no tumoral/no cancerial menos grave, mientras que una dosis más alta de un compuesto de ribosido de nicotinilo se usa para tratar una no más grave no se grave.Enfermedad/desorden tumoral/no cancelador.

Se puede administrar un compuesto de ribósido de nicotinilo en cualquier frecuencia adecuada.En ciertas realizaciones, se administra un compuesto de ribósido de nicotinilo una o dos veces al día.

La longitud del tratamiento con un inhibidor de PARP y uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo para tratar una enfermedad/trastorno o condición no tumoral/no cancerosa revelada en este documento, o para lograr un efecto biológico revelado en este documento, puede determinarse mediante el médico tratante..Por ejemplo, la duración del tratamiento con el inhibidor de PARP y uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo pueden ser de forma independiente al menos 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas (1 mes),6 semanas, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años o más.El inhibidor de PARP y uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo también pueden tomarse pro re Nata (según sea necesario).

Los efectos sinérgicos de una combinación de uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y una dosis baja de un inhibidor de PARP, como la elevación de NAD^{+ +}El nivel y la mejora de la citoprotección, se pueden explotar profilácticamente para prevenir una enfermedad o desorden o afección no tumoral/no cancerial, o potencialmente para prevenir un tumor o cáncer.Como ejemplo, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y una dosis baja de un inhibidor de PARP se pueden administrar antes de una cirugía para reducir la morbilidad causada por la anestesia general o la citotoxicidad inducida por hipoxia o hipotensión.Por ejemplo, se pueden administrar uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y una dosis baja de un inhibidor de PARP antes de un procedimiento cardíaco (por ejemplo, angioplastia o cirugía valvular) para reducir la morbilidad y la mortalidad debido a episodios hipotensivos o de sangrado.Como otro ejemplo, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y una dosis baja de un inhibidor de PARP se pueden aplicar a la piel para evitar la lesión de la piel inducida por el sol.

Uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y un inhibidor de PARP se pueden administrar a un sujeto a través de cualquier ruta adecuada.En ciertas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo o/y el inhibidor de PARP se administran por vía oral.En otras realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo o/y el inhibidor de PARP se administran parenteralmente (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular).La ruta de administración de uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y el inhibidor de PARP puede depender de parte del trastorno o condición que se está tratando.Por ejemplo, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo o/y el inhibidor de PARP se pueden administrar dermos o transdérmicamente para tratar un trastorno o afección de la piel.

Uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo y un inhibidor de PARP se pueden administrar en la misma composición farmacéutica o en composiciones separadas.En algunas realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo (por ejemplo, nr o/y nrh, nrta o/y nrhta, o uno o más derivados nr/nar divulgados en este documento) y el inhibidor de parp (por ejemplo, olaparib) se administran en A en AForma de dosis de combinación de dosis fija, donde la dosis del inhibidor de PARP es significativamente menor que su dosis recomendada como agente antitumor/anticancerígeno.En algunas realizaciones, la forma de dosis de combinación de dosis fija es una forma controlada de liberación, liberación lenta o liberación sostenida.En ciertas realizaciones, la forma de dosis de combinación de dosis fija está formulada para la administración oral, como una o dos veces al día y como en forma de tableta, cápsula o píldora.En otras realizaciones, la forma de dosis de combinación de dosis fija está formulada para la administración parenteral, como intravenosa, subcutánea o intramuscular.En realizaciones adicionales, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo o/y el inhibidor de PARP se administran como un complejo con un dendrímero (por ejemplo, Pamam) o mediante una composición que contiene dendrímero.El dendrímer opcionalmente puede tener uno o más restos para dirigirse a órganos específicos, tejidos (s), tipo de células o orgánulos, como uno o más restos de N-acetilgalactosamina para el hígado para el tratamiento para el tratamiento.de, por ejemplo, un trastorno hepático o metabólico.

En otras realizaciones, uno o más compuestos de ribósido de nicotinilo o/y un inhibidor de PARP se utilizan en la terapia ex vivo, incluida en cualquier terapia ex vivo descrita en este documento.En otras realizaciones, uno o más compuestos de ribosido de nicotinil y un inhibidor de PARP se emplean para mejorar la edición de ADN, como en el uso de una nucleasa efectora de transcripción similar al activador (Talen) o nucleasa de arco para promover la unión no homóloga de unión no homóloga(NHEJ) o reparación dirigida por hom*ología (HDR).La inhibición de PARP de bajo nivel por una dosis baja de un inhibidor de PARP permite la reparación de roturas de ADN monocatenario.

Se proporcionan las siguientes realizaciones de la divulgación para ilustrar la divulgación:

1. Un compuesto de fórmula I o II:

Los compuestos de las fórmulas I y II se pueden sintetizar utilizando el proceso ejemplar que se muestra en la Fig.1.El proceso en la Fig.1se puede adaptar para preparar compuestos de fórmulas III y IV.

Los compuestos MP-05, MP-06, MP-07 y MP-08 se sintetizan a partir de la β-D-ribofuranosa peracetilada.Las condiciones estándar de Vorbrügengen se emplean para obtener intermedios comunes 3 y 4. Manipulaciones de grupos funcionales del intermedio 4 utilizando protocolos informados para los compuestos objetivo respectivos dan como resultado la síntesis de MP-05, MP-06, MP-07 y MP-08.

Los compuestos MP-09 y MP-10 se sintetizan desde el intermedio 3 con la esterificación de los grupos funcionales requeridos hacia el final de la síntesis.Los compuestos MP-12 a MP-24 se sintetizan desde el intermedio 4, con la reducción del anillo de nicotinamida seguido de modificaciones funcionales del grupo como se muestra en la Fig.1y posterior regeneración del anillo aromático de nicotinamida.

Síntesis de MP-05 y MP-06:

HIGO.2muestra un proceso ejemplar para sintetizar compuestos MP-05 y MP-06.Su síntesis comienza con la peracetilada β-D-ribofuranosa 1 disponible en el mercado, el primer paso es la glucosilación de 1 con nicotinamida utilizando el protocolo de Vorbrügengen.Protección selectiva de 5'-hidroxilo con TBSCL seguida de bis-aclamación utilizando cloruro de propanoil (o anhídrido propiónico) produce un intermedio avanzado 5. La desprotección de 5'-OTBS produce MP-05, y la reducción del anillo de nicotinamida con ditionita de sodio genera MP-06.

Síntesis de MP-07 y MP-08:

HIGO.3muestra un proceso ejemplar para sintetizar los derivados NAR MP-07 y MP-08, que es similar al proceso para sintetizar los derivados NR MP-05 y MP-06 en la Fig.2, excepto que el ácido nicotínico se usa en lugar de nicotinamida en la reacción de glicosilación de Vorbrüggen.

Síntesis de MP-09 y MP-10:

HIGO.4muestra un proceso ejemplar para sintetizar compuestos MP-09 y MP-10.Narh 1 en la fig.4se prepara mediante reducción de ditionito de sodio del intermedio 3 en la Fig.3.El acoplamiento mediado por DCC de NARH 1 con L-Cartinina proporciona MP-10, cuya oxidación por acetato de cobalto produce MP-09.Se entiende que tanto la L-Cartinina misma como el resto L-Cartinina de MP-09 y MP-10 pueden ser un zwitterion.

Síntesis de MP-14 y MP-16:

HIGO.5muestra un proceso ejemplar para sintetizar compuestos MP-14 y MP-16.La NRH (MP-04) se prepara mediante reducción de ditionito de sodio de NR 3 en la Fig.2.Después de la oxidación y la desprotección del grupo dimetil cetal del intermedio 3-fosforamidato 5 ', la bis-acilación del MP-11 resultante genera MP-14.Del mismo modo, la desprotección del intermedio 3 sin oxidación y bis-aclamación del MP-13 resultante genera MP-16.

Síntesis de MP-12 y MP-15 y sus formas reducidas:

HIGO.6muestra un proceso ejemplar para sintetizar compuestos MP-12 y MP-15.Oxidación y desprotección del grupo dimetil cetal de 5 '-fosforamidato intermedio 3 proporciona MP-12, cuya bis-aclamación produce MP-15.La desprotección del grupo dimetil cetal de intermedio 3 produce la forma reducida de MP-12, y la propano-propanoilación de la forma reducida de MP-12 genera la forma reducida de MP-15.

Síntesis de MP-17, MP-20, MP-23 y MP-24:

HIGO.7muestra un proceso ejemplar para sintetizar MP-17, MP-20, MP-23 y MP-24.La reducción del intermediario 4 con ditionito de sodio seguido de un acoplamiento con el reactivo de fosforodiamato indicado proporciona intermedio común 5. oxidación y desprotección del grupo dimetil cetal de los productos intermedios 5 de productos intermedios MP-17, cuya bis-acilación produce MP-20.Del mismo modo, la desprotección del intermedio 5 sin oxidación proporciona MP-23, cuya bis-aclamación produce MP-24.

Síntesis de MP-18, MP-19, MP-21 y MP-22:

HIGO.8muestra un proceso ejemplar para sintetizar MP-18, MP-19, MP-21 y MP-22.Intermedio 5 en la Fig.8se prepara de manera similar al intermedio 5 en la Fig.7Excepto que el etilicotinato se usa en lugar de nicotinamida en la reacción de glicosilación de Vorbrüggen.La desprotección del grupo dimetil cetal de intermedio 5 proporciona MP-19.La bis-acilación de MP-19 produce MP-22, mientras que la oxidación de MP-19 produce MP-18.MP-21 se puede hacer mediante bis-acilación de MP-18 o oxidación de MP-22.

Los siguientes ejemplos solo están destinados a ilustrar la divulgación.Otros procesos, ensayos, estudios, protocolos, procedimientos, metodologías, reactivos y condiciones pueden usarse alternativamente según corresponda.

HIGO.9muestra el proceso para la síntesis de MP-17 y MP-20.

A una solución bien agitada de nicotinamida (115.2 g, 0.942 mol) en acetonitrilo seco (1,5 L) se agregó trifluorometanosulfonato trifluorometanosulfonato (314 ml, 1.72 mol) en una porción.La nicotinamida se disolvió en 5 minutos.Se agregó una solución de 1,2,3,5-tetra-o-acetil-β-D-ribofuranosa 1 (100 g, 0.314 mol) en acetonitrilo seco (300 ml), todo en una porción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno.La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.El exceso de TMSOTF se apagó mediante la adición de 1.2 M NAHCO₃Solución (10 ml) seguida de Nahco sólido₃(85 g, 1.01 mol) en pequeñas porciones.La suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron y se lavaron con CH₂CL₂(500 ml).Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener un residuo amarillo grueso.El residuo fue suspendido en 2 l de CH₂CL₂.La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego los sólidos se filtraron y se lavaron con CH₂CL₂(2 L).El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto 2 (120 g de crudo del 82% fue producto por LCMS) como un jarabe amarillo.¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): Δ 9.46 (s, 1H), 9.24 (D, J = 6.24 Hz, 1H), 9.06 (D, J = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.5 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 6.65 (D, J = 3.3 Hz, 1H), 5.61-5.62 (M, 1H), 5.44 (T, J = 5.92 Hz, 1H), 4.70-4.71 (M, 1H)), 4.45 (s, 2h), 2.15 (s, 3h) y 2.11 (s, 3h).LCMS (M^{+ +}): 381.1.

A una solución bien arrugada del compuesto crudo 2 (120 g) en MeOH anhidro (1.5 L) se agregó 1N NAOMA/MEOH (750 ml, 0.75 mol) de gota durante 10 minutos.La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5 ° C y la mezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 0.5 h, y el progreso de la reacción se controló mediante LCM.Luego, se añadieron lentamente 250 ml de HCl 3 M, manteniendo la temperatura interna por debajo de los 5 ° C. El exceso de disolvente se eliminó bajo una presión reducida por debajo de los 20 ° C para proporcionar el compuesto crudo 3 (80 g, 78% puro por LCM).¹H NMR (400 MHz, D₂O): Δ 9.49 (s, 1H), 9.16 (D, J = 5.9 Hz, 1H), 8.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (D, J = 3.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.38 (M, 2H), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.95 (D, J = 12.9 Hz, 1H) y 3.78-3.81 (M, 1H).LCMS (M^{+ +}): 255.1.

En un matraz de fondo redondo de doble cañón de 50 ml que contiene ácido sulfúrico concentrado (160 mg, 1,62 mmol) se agregó acetonitrilo seco (8 ml) a 0 ° C bajo la atmósfera inerte.Después de agitar durante 5 minutos, se agregaron 2,2-dimetoxipropano (2.5 ml) y una solución de compuesto 3 (1 g, 2.475 mmol) en acetonitrilo seco (2 ml) ya enfriado a 0 ° C.La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 ° C durante 30 minutos.Después de completar la reacción (monitoreada por TLC), el exceso de ácido se apagó con carbonato de sodio sólido (202 mg, 0.77 mmol) en presencia de agua (0.2 ml) a 0 ° C con agitación durante 30 minutos, y luego la reacciónLa mezcla se pasó a través de una almohadilla de Celite y el lecho de Celite se lavó con acetonitrilo (2 × 10 ml).Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para pagar una masa cruda.Purificación de la masa cruda por cromatografía de columna de gel de sílice con MeOH/CH₂CL₂(0-10%) produjo el compuesto 4 (400 mg, 34%) como un sólido de color blanco ceroso.¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆): Δ 9.43 (s, 1H), 9.30 (D, J = 6 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (t, J = 7.8 Hz,1h), 8.21 (s, 1h), 6.47 (s, 1h), 5.24-5.25 (m, 2h), 4.92 (d, j = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 1h), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 1.59 (s, 3H) y 1.36 (s, 3H).LCMS (M^{+ +}): 295.1.

Método A usando cloruro de terc-butil magnesio y p-nitrofenil bis (metil l-alaninil) fosfato:

A una solución bien agitada del compuesto 4 (520 mg, 1,7 mmol) en seco, se agregó (10 ml) cloruro de terc-butil magnesio (7 ml, 7 mmol, 1 m en THF) bajo atmósfera de nitrógeno, y la solución resultante fueSe agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.A la mezcla de reacción se agregó p-nitrofenil bis (metil l-alaninil) fosfato (1 g, 2,6 mmol, se preparó usando el procedimiento de literatura estándar) en seco (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr a 2 horas.El exceso de reactivo se apagó con MeOH (5 ml) y solución de cloruro de amonio saturado (2 ml).La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo crudo.El residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa (eluyendo con acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo como solvente A y agua como solvente B), y fracciones de columna que contienen compuesto 5 compuesto amueblado 5 (15 mg, 1.5%) como una chicle sin colorsobre liofilización.LCMS (M^{+ +}): 545.2.

Método B utilizando oxicloruro de fósforo y metil L-alaninato:

En un matraz de fondo redondo de 100 ml de un solo cuello que contiene una solución de compuesto 4 (2 g, 4.9 mmol) en trietil fosfato anhidro (TEP, 20 ml) se agregó cloruro de fosforilo (1,67 ml, 18 mmol) a 0 ° C.bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0 ° C durante 48 h.La mezcla de reacción se enfrió a -78 ° C, y sal de clorhidrato de metil L-alaninato (3.14 g, 22 mmol) en CH anhidro₂CL₂(20 ml) se agregó al matraz.Se añadió trietilamina (6.27 ml, 45 mmol) a -78 ° C. La mezcla de reacción se permitió alcanzar la temperatura ambiente con agitación, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora.El exceso de reactivo se apagó con carbonato de sodio saturado (10 ml), cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml).El diclorometano se eliminó a presión reducida.La capa acuosa se lavó con 50% de éter dietílico/hexano (200 ml) para eliminar el exceso de fosfato trietil, y luego la capa acuosa se concentró a presión reducida.El residuo fue tratado con 30% de meOH/CH₂CL₂(200 ml), la suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a una presión reducida para obtener una masa cruda.Purificación de la masa cruda por HPLC de preparación de fase inversa con acetato de amonio 10 mM en agua como disolvente A y acetonitrilo como solvente B y liofilización de las fracciones de columna deseadas Compuesto 5 (200 mg, 6%) como un sólido blanco.LCMS (M+): 545.2.

El isopropilideno 5 (10 mg) se trató con ácido trifluoroacético acuoso al 80% (2 ml) a 0 ° C durante 0.5 h, y luego la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener un residuo crudo.El residuo crudo se purificó por HPLC de preparación de fase inversa con ácido trifluoroacético al 0.1% en agua como disolvente A y acetonitrilo como solvente B, y la liofilización de las fracciones de columna deseadas produjo MP-17 (4.5 mg, 48%) como un sólido blanco.¹H NMR (400 MHz, D₂O): Δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (D, J = 6.3 Hz, 1H), 8.92 (D, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21 (D, J = 7.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29-4.35 (m, 3h), 4.19 (s, 1h), 4.06-4.07 (m, 1h), 3.73-3.84 (m, 2h), 3.60 (d, j = 7.6 Hz, 6H) y1.20 (D, J = 8 Hz, 6H).LCMS (M^{+ +}): 505.1.

En un matraz de fondo redondo de 50 ml que contiene MP-17 (40 mg) en una mezcla de piridina anhidra (2 ml) y acetonitrilo (10 ml) se añadió anhídrido propanoico (0,4 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno,y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.La mezcla de reacción se concentró a una presión reducida, y la masa cruda se purificó por HPLC de preparación de fase inversa con ácido trifluoroacético al 0.1% en agua como disolvente A y acetonitrilo como disolvente B. liofilización de las fracciones de columna deseadas proporcionadas MP-20 (12 mg (12 mg (12 mg (12 mg, 50%) como un sólido blanco.¹H NMR (400 MHz, D₂O): Δ 9.43 (s, 1H), 9.16 (D, J = 6.2 Hz, 1H), 8.97 (D, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (T, J = 6.5 Hz, 1H), 6.54 (D, J = 4.7 Hz, 1H), 5.43-5.44 (m, 2h), 4.82 (s, 1H), 4.40 (t, j = 1.5 Hz, 1H), 4.25-4.25 (m, 1h), 3.87 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.61 (D, J = 19.5 Hz, 6H), 2.39-2.41 (M, 4H), 1.28 (D, J = 7.04 Hz, 6H) y 1.00-1.02 (M, 6H).LCMS (M^{+ +}): 617.3.

HIGO.10muestra el proceso para la síntesis de MP-41.

A una solución bien agitada del compuesto 4 (700 mg, 1,6 mmol, preparado según el ejemplo 1) en anhidro el (10 ml) se agregaron (tert-butoxycarbonil) -l-Valina (618,4 mg, 2.84 mmol) y trifenilfosfina (TPP (TPP, 932.9 mg, 3.558 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno.La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregó diisopropil azodicarboxilato (diad, 719.4 mg, 3.558 mmol).La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente.Después de completar la reacción (monitoreada por LCMS), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo 8 (3 g) como un líquido de naranja viscoso grueso, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.LCMS (M^{+ +}): 494.

A una solución bien agitada del compuesto 8 (750 mg, 1,518 mmol) en CH anhidro₂CL₂(20 ml) se agregó 2 ml de ácido trifluoroacético bajo una atmósfera inerte a 0 ° C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.Después de completar la reacción (monitoreada por LCMS), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida.El residuo crudo se purificó por HPLC en fase inversa para proporcionar MP-41 (150 mg) como un sólido blanquecino.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): Δ9.52 (s, 1H), 9.20 (D, J = 6.2 Hz, 1H), 9.09 (D, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31-8.34 (M, 1H), 6.25 (D, J= 4.1 Hz, 1H), 4.75 (T, J = 14 Hz, 1H), 4.63-4.68 (M, 2H), 4.39 (T, J = 9 Hz, 1H), 4.27-4.32 (M, 2H), 2.29-3.37 (m, 1H) y 1.08-1.11 (m, 6h).LCMS (M^{+ +}): 354.

En un matraz de fondo redondo de 100 ml de un solo cuello que contiene una solución bien agitada del compuesto 4 (1 g, 2.25 mmol, preparado según el ejemplo 1) en una mezcla de piridina anhidra (15 ml) y CH₂CL₂(5 ml) se agregó anhídrido succínico (3.37 g, 33.7 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno.La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a presión reducida.La masa cruda se purificó por HPLC en fase inversa con ácido fórmico al 0.1% en agua como disolvente A y acetonitrilo como disolvente B para producir el compuesto 10 (500 mg, 41%) como un líquido jarabe incoloro.¹H NMR (400 MHz, D₂O): Δ 9.33 (s, 1H), 9.14 (D, J = 6.4 Hz, 1H), 8.94 (D, J = 8 Hz, 1H), 8.25-8.21 (M, 1H), 6.43 (D, J =2 Hz, 1H), 5.26 (T, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 (D, J = 6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.46-2.42 (M,2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.59 (s, 3H) y 1.38 (s, 3H).LCMS (M^{+ +}): 395.1.

En un matraz de fondo redondo de 25 ml de un solo cuello que contiene una solución bien agitada del compuesto 10 (100 mg, 0.18 mmol) en CH₂CL₂(5 ml) se agregó 80% de ácido trifluoroacético acuoso (5 ml) a 0 ° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró a presión reducida.El producto crudo se purificó por HPLC en fase inversa con ácido trifluoroacético al 0.1% en agua como disolvente A y acetonitrilo como el disolvente B para proporcionar MP-42 (20 mg, 23%) como un jarabe incoloro.¹H NMR (400 MHz, D₂O): Δ 9.53 (s, 1h), 9.26 (d, j = 6.4 Hz, 1H), 9.08-9.05 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 6.20 (D, J = 5.2 Hz,1H), 4.63-4.61 (M, 1H), 4.53 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29-4.27 (M, 1H) y 2.63 (S, 4H).LCMS (M^{+ +}): 355.1.

En un matraz de fondo redondo de 25 ml de un solo cuello que contiene una solución bien agitada del compuesto 3 (368 mg, 1 mmol, preparado según el ejemplo 1) en DMF anhidro (5 ml) se agregaron 2-cloropiridina (1.76 g, 15.51 mmol) y metil 4-cloro-4-oxobutanoato (1.09 g, 7.23 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno.La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, el cloruro de ácido se apagó con un exceso de MeOH y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida.El producto crudo se purificó por HPLC en fase inversa con ácido trifluoroacético al 0.1% en agua como disolvente A y acetonitrilo como solvente B para producir MP-43 (20 mg, 4%) como un jarabe incoloro.¹Henmer (400 crings, D₂O): Δ 9.54 (s, 1H), 9.26 (D, J = 6 Hz, 1H), 9.08 (D, J = 8 Hz, 1H), 8.35-8.32 (M, 1H), 6.21 (D, J =5.2 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1h), 4.54-4.51 (m, 2h), 4.38-4.36 (m, 1h), 4.28-4.26 (m, 1h), 3.65 (s, 3h) y 2.66(S, 4H).LCMS (M^{+ +}): 369.1.

Se evaluaron los derivados de NR de prueba por su capacidad de aumentar NAD^{+ +}nivel y reducir la toxicidad celular después de NAD aguda^{+ +}agotamiento y citotoxicidad inducidas por daño al ADN.Se obtuvieron líneas celulares HepG2 (hígado), HEK (riñón) y Jurkat (células T) de ATCC.Las células HepG2 y HEK se incubaron en el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Thermo Fischer) con suero bovino fetal al 5% (FBS), mientras que las células Jurkat se incubaron en medio RPMI 1640 (GIBCO).El daño en el ADN en las células se indujo usando el mutágeno N-metil-N-nitroso-n'-nitroguanidina (MNNG) de Mutágeno de ADN (MNNG).Relaciones de dosis-respuesta de concentraciones de mnng y la magnitud de NAD^{+ +}El agotamiento y la citotoxicidad se establecieron en las tres líneas celulares diferentes.Brevemente, las células se incubaron con concentraciones variables de medios que contienen MNNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con concentraciones variables de un compuesto de prueba durante 3.5 h.Como controles, se realizaron diferentes combinaciones de incubación de las células con o sin MNNG durante 30 minutos, el lavado de las células y la incubación de las células con o sin un compuesto de prueba durante 3.5 h.NAD celular total^{+ +}Los niveles se midieron usando el ensayo NAD/NADH GLO ™ (Promega).La citotoxicidad se evaluó utilizando el ensayo de viabilidad celular CellTiter-Blue® (Promega).Se utilizaron alrededor de 80,000 células por pozo para los experimentos.

MP-17 redujo NAD inducido por MNNG^{+ +}Agotamiento y citotoxicidad en células Jurkat:

Las células Jurkat se incubaron con o sin 100 μM de MMNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con o sin MP-17 (111-1000 μm) durante 3.5 h.El tratamiento con MNNG dio como resultado un agotamiento del 76.9% de NAD^{+ +}nivel a las 4 horas.Dependiendo de la concentración de MP-17, MP-17 indujo 19.5% a 52.3% de recuperación de NAD^{+ +}nivel (Fig.12).

Las células Jurkat se incubaron con o sin 150 μM de MMNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con o sin MP-17 (111-1000 μm) durante 3.5 h.El tratamiento con MNNG dio como resultado citotoxicidad del 63.2% a las 4 horas.MP-17 proporcionó citoprotección (es decir, citotoxicidad reducida) en 6.9-9.2% (Fig.13).

MP-41 redujo la NAD inducida por MNNG^{+ +}agotamiento y citotoxicidad en células Jurkat:

Las células Jurkat se incubaron con o sin 75 μM de MMNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con o sin MP-41 (0.25-10 mM) durante 3.5 h.El tratamiento con MNNG dio como resultado un agotamiento del 92.1% de NAD^{+ +}nivel a las 4 horas.Dependiendo de la concentración de MP-41, MP-41 indujo el 31% al 172% de recuperación de NAD^{+ +}nivel (Fig.14).

Las células Jurkat se incubaron con o sin 75 μM de MMNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con o sin MP-41 (0.25-10 mM) durante 3.5 h.El tratamiento con MNNG dio como resultado una citotoxicidad del 87% a las 4 horas.MP-41 proporcionó citoprotección (es decir, citotoxicidad reducida) en 18-25% (Fig.15).

MP-42 y MP-43 redujeron NAD inducida por MNNG^{+ +}Agotamiento y citotoxicidad en células HepG2 y Jurkat:

Utilizando procedimientos similares como se describió anteriormente para los ensayos de MP-17 y MP-41 en células Jurkat, MP-42 y MP-43 redujeron NAD inducida por MNNG^{+ +}agotamiento y citotoxicidad en células HepG2 y Jurkat, como se indica en las Tablas 1 y 2. La concentración de MNNG utilizada en los experimentos de citotoxicidad con células Hepg2 (Tabla 2) fue mayor porque estas células son más resistentes a la citotoxicidad a pesar de una gran reducción en NAD^{+ +}nivel.

El daño del ADN fue inducido por MNNG en las células Jurkat, se midieron los niveles totales de NAD+ celular y se evaluó la citotoxicidad como se describe en el Ejemplo 5. Brevemente, las células Jurkat se incubaron con o sin 100 μM de MMNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con o sin 100 μM de ribósido de nicotinamida (NR) o 5 nm de olaparib, o tanto NR como Olaaparib, durante 3.5 h.El tratamiento con MNNG dio como resultado un agotamiento del 94% de NAD^{+ +}nivel a las 4 horas.NR (100 μm) sin olaparib aumentó NAD^{+ +}nivel en un 43%, mientras que Olaaparib (5 nm) sin NR aumentó NAD^{+ +}nivel en un 8%.Sin embargo, la combinación de NR (100 μM) y olaparib (5 nm) aumentó sinérgicamente NAD^{+ +}nivel en un 75% a un nivel similar al de las células no tratadas con MNNG (Fig.dieciséis).MP02 en las Figs.dieciséisy17es nr.

Las células Jurkat se incubaron con o sin 200 μM de MMNG durante 30 minutos.Las células se lavaron y luego se incubaron con o sin 100 μM de NR o 5 nM de olaparib, o tanto NR como Olaaparib, durante 3.5 h.El tratamiento con MNNG dio como resultado una citotoxicidad del 78% a las 4 horas.NR (100 μM) sin olaparib proporcionó citoprotección (es decir, citotoxicidad reducida) en un 16%, mientras que Olaaparib (5 nM) sin NR no proporcionó citoprotección.Sin embargo, la combinación de citoprotección nr (100 μM) y olaparib (5 nM) mejorada sinérgicamente en un 58% a un nivel de citotoxicidad del 20% en relación con las células no tratadas con MNNG (Fig.17).

Función mitocondrial en diferentes tipos de células (por ejemplo, células neurales, células hepáticas, células renales, células de linfoma y células mononucleares de sangre periférica) después de la exposición a los derivados de NR/NAR de la divulgación o NR (control positivo).La masa mitocondrial se mide utilizando el ensayo Mitotracker (ThermoFisher Scientific).La producción de super óxido mitocondrial se mide utilizando el ensayo del ensayo Mitosox (ThermoFisher Scientific).El potencial de la membrana mitocondrial se mide utilizando el ensayo de colorante JC-1 (ThermoFisher Scientific).

Estudios farmacocinéticos in vivo y estudios farmacodinámicos (por ejemplo, NAD^{+ +}Niveles en la sangre y en diferentes tipos de células, como células neurales, células hepáticas y células renales) de oral y parenteralmente (por ejemplo, intravenoso y subcutáneamente) administrados por Derivados de NR y NAR de la divulgación y NR (control positivo) en ratas se realizan en ratas en ratasy EC₅₀Se calculan los valores.

La estabilidad de los derivados de NR y NAR de la divulgación y NR (para comparación) en diferentes tyes de medios se determina utilizando métodos analíticos basados ​​en HPLC.Los ejemplos de tales medios incluyen: 1) tampones de fosfato a pH 2, 4, 6, 7, 7.4, 8 y 9;2) medios de cultivo celular (CCM);3) Medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS);4) plasma de rata;y 5) Plasma humano.

Si bien se han descrito varias realizaciones de la presente divulgación, tales realizaciones se proporcionan solo por ilustración y ejemplo.Numerosas variaciones de las mismas y modificaciones serán evidentes para las hábiles en la arte y están abarcadas por la divulgación actual.Se entiende que se pueden emplear varias alternativas a las realizaciones de la divulgación para practicar la divulgación y están abarcadas por la divulgación.